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pISSN 2950-9114 eISSN 2950-9122
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Original Article

Lab Med Qual Assur 2022; 44(2): 88-98

Published online June 30, 2022

https://doi.org/10.15263/jlmqa.2022.44.2.88

Copyright © Korean Association of External Quality Assessment Service.

Establishment of Critical Difference for Diagnostic Immunoassays

Shinae Yu1 , Soo Young Moon2 , Kyung-Hwa Shin3 , Sun Min Lee4 , Chul Min Park5 , and Kyung Ran Jun1

1Department of Laboratory Medicine, Inje University Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan; 2Department of Laboratory Medicine, Dongguk University Ilsan Hospital, Goyang; 3Department of Laboratory Medicine, Pusan National University Hospital, Busan; 4Department of Laboratory Medicine, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan; 5Department of Laboratory Medicine, Dongnam Institute of Radiological & Medical Sciences, Busan, Korea

Correspondence to:Kyung Ran Jun
Department of Laboratory Medicine, Inje University Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, 875 Haeun-daero, Haeundae-gu, Busan 48108, Korea
Tel +82-51-797-3191
E-mail jun@paik.ac.kr

Received: December 22, 2021; Revised: January 26, 2022; Accepted: February 10, 2022

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Background: Critical difference (CD) is a significant difference between sequential laboratory results in a patient and is a major parameter for comparative evaluation of quantitative clinical laboratory tests, and how significant the difference is should be set by the laboratory itself. In this study, we established the criteria for CD that can be referenced in each laboratory for diagnostic immunoassays.
Methods: We targeted 17 major diagnostic immunoassays as follows: alphafetoprotein (AFP), cancer antigen 125 (CA125), cancer antigen 15-3 (CA15-3), cancer antigen 19-9 (CA19-9), carcinoembryonic antigen (CEA), prostatespecific antigen (PSA), free PSA, tri-iodothyronine (T3), thyroxine (T4), free T4, thyroglobulin, thyroid-stimulating hormone (TSH), estradiol (E2), folliclestimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), testosterone, and prolactin. According to Clinical and Laboratory Standards Institute EP31, we investigated acceptance criteria for CD based on clinical outcomes, clinician’s questionnaire, biological variation, published professional recommendations, goals set by accrediting agencies, and general capability in the Korean Association of External Quality Assessment Service.
Results: We selected the acceptance criteria for CD as follows: 6.0% for total PSA and TSH based on well-designed clinical study’s outcomes; 20.0% for AFP, CA19-9, CEA, and free PSA, 10.0% for T3, 14.3% for T4, 12.5% for free T4, 16.9% for thyroglobulin, 22.2% for E2, 22.9% for FSH, 20.0% for LH, 10.0% for testosterone, and 25.0% for prolactin based on clinician’s questionnaire; 8.4% for CA125 and 10.2% for CA15-3 based on general capability.
Conclusions: Applying the acceptance criteria for CD from this study may help assess the comparability of the quantitative tests in routine laboratory practice.

Keywords: Critical difference, Tumor biomarkers, Thyroid function tests, Estradiol, Follicle stimulating hormone, Luteinizing hormone, Testosterone, Prolactin

임계차(critical difference, CD)는 환자의 연속 검사결과에서 유의한 변화를 나타낼 수 있는 가장 적은 차이값으로, 정량 임상검사의 비교 평가 시 주요 매개변수이다[1]. 현재 국내 임상검사실에서는 정량 검사항목에 대해 동일 검사에 대하여 서로 다른 방법이나 두 대 이상의 장비로 검사를 시행하는 경우, 시약이 다른 회사 제품으로 변경되거나 시약의 제품번호(lot)가 변경될 때 등에 대한 기준을 자체적으로 설정하여 사용하도록 권장된다[2]. 그러나 현재 각 임상검사실에서 수십 종의 검사항목과 농도를 직접 일일이 정하는 것은 어려우며, CD 설정에 쉽게 참고할 수 있는 자료도 별로 없는 실정이다. 따라서 국내 검사실에서 쉽게 사용할 수 있는 CD와 그에 따른 허용범위 설정에 대한 자료를 확보하여 제시하는 것은 반드시 필요하다. 현재 CD를 어떻게 설정해야 하는지에 대한 보편적으로 인정되는 기준은 없으며, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)-EP31에 따르면 환자결과 비교 허용기준을 다음과 같은 우선순위로 검사실 책임자가 정하도록 되어있다[3].

I. 잘 설계된 임상연구 결과에 근거한 방법

II. 임상 전문가의 의견에 근거한 방법

III. 생물학적 변이(biological variation, BV)에 근거한 방법; 허용 가능한 차이 <2.77×(CVA2+CVI2)2 (CVA, analytical coefficient of variation, 분석적 변이계수; CVI, within-subject biological coefficient of variation, 개체 내 생물학적 변이계수)

IV. 전문가 집단에 의해 출판된 추천지침에 근거한 방법

V. 인증기관(accrediting agencies)에 의해 정해진 목표에 근거한 방법

VI. 외부신빙도조사 데이터에 근거한 일반적인 수용 가능 수준의 허용범위

그리하여 저자들은 본 연구를 통해 병원급 검사실에서 검사하는 주요 진단면역검사 17종의 정도관리에서 장비 간 비교평가나 lot 변경 시 비교평가 등에서 허용범위 설정에 참고할 수 있는 CD에 대한 자료를 제시하고자 하였다.

이 연구는 인제대학교 해운대백병원 기관생명윤리위원회의 심의를 통과하였다(HPIRB 2019-10-024).

1. 대상 검사항목

병원검사실에서 검사건수가 많은 주요 진단면역검사 중 tumor marker 7종(alpha-fetoprotein [AFP], cancer antigen [CA]125, CA15-3, CA19-9, carcinoembryonic antigen, prostate-specific antigen [PSA] total, free PSA), 갑상선기능검사 5종(tri-iodothyronine, thyroxine [T4], free T4, thyroglobulin, thyroid-stimulating hormone [TSH]) 및 호르몬검사 5종(estradiol, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, testosterone, prolactin)의 총 17종을 대상으로 하였다.

2. 자료수집 내용

CLSI-EP31에 제시된 CD 설정방법에 따라 자료를 수집하였다. 총 6가지 방법이 제시되고 있으며, 다음의 우선순위에 따라 각각 자료를 수집하였다.

1) 잘 설계된 임상연구 결과에 근거한 방법(I)

연구대상 검사항목에 대해 잘 설계된 임상 결과(clinical outcome)에 근거한 연구 문헌을 검색하였다. 검색 데이터베이스는 PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)와 Google Scholar (https://scholar.google.co.kr/)를 이용하였다.

2) 임상 전문가의 의견에 근거한 방법(II)

임상 전문가의 의견에 근거하여 CD를 정의하기 위해 임상 각과의 전문의를 대상으로 설문지를 통해 자료를 수집하였다. 설문지 내용은 기존의 문헌을 참고하여 작성하였다[4,5]. 전문의 이상의 임상의를 대상으로 공동연구자가 소속된 4개 병원(동남권원자력의학원, 부산대학교병원, 양산부산대학교병원, 인제대학교 해운대백병원)에서 수행하였다. 설문지는 주관식으로 구성하였으며, 총 11개 질문에 60가지의 결과값을 적도록 구성하였고 연구대상 검사종목당 반드시 1–7개의 결과값이 포함되도록 구성하였으며, 참고범위를 제공하였다. 설문조사는 e-mail 회신 또는 종이 설문지를 이용한 대면조사를 병용하였다. 본 과제에 사용한 설문지는 별첨하였다(Supplement 1). 설문결과는 Microsoft Excel 2010 (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA)을 이용하여 통계 처리하였다. 문항별 응답률과 응답의 중앙값을 구하였다. 각각의 설문에 대해 CD를 계산하였다.

3) BV에 근거한 방법(III)

2014년까지 발표된 BV에 대한 문헌은 Westgard 홈페이지에 게시된 Dr. Carmen Ricos 등의 데이터베이스 자료를 참고하였다[6]. 연구대상 검사항목에 대해서 관련 참고문헌을 수집하여 확인하였다. 2014년 이후 갱신된 BV 자료는 PubMed에서 BV 관련 논문을 검색하여 수집하였다. 최근 European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM)에서 구축한 BV 데이터베이스인 EFLM Biological Variation Database [7]와 EFLM BV Working Group에서 제시한 BV 연구문헌의 질 평가기준(Biological Variation Data Critical Appraisal Checklist, BIVAC) [8]을 활용하여 각 검사항목별로 적절한 BV를 선택하였다. CD값은 선택된 BV값을 토대로 CLSI EP31-IR [3]에 제시된 다음 방법으로 계산하였다.

CD=2.77×(CVA2+CVI2)2

4) 전문가 집단에 의해 출판된 추천지침에 근거한 방법(IV)

연구대상 검사항목에 대해 전문가 집단: cholesterol은 national cholesterol education program, glucose 및 hemoglobin A1은 American Diabetes Association와 같은 전문가 집단이 있으나, 본 연구의 항목에 대해서는 이와 같은 전문가 집단을 찾지 못하였다.

5) 인증기관(accrediting agencies)에 의해 정해진 목표에 근거한 방법(V)

웹/문헌 검색을 통해 인증기관에서 정한 기준 자료를 수집하였다. College of American Pathologist Proficiency Testing, Royal College of Pathologists of Australasia (RCPA) 등 인증기관이나 외부정도관리 프로그램에서 정한 목표기준을 수집하였다[9-12].

6) 외부신빙도조사 데이터에 근거한 일반적인 수용 가능 수준의 허용범위(VI)

대한임상검사정도관리협회의 2019년 신빙도조사 결과보고서를 참조하여 검사실 간 CV를 이용하여 일반적인 검사성능을 추정하였다. 대부분의 항목은 2019년 2차 호르몬검사 및 종양표지자 보고서를 기준으로 하였다. 해당 보고서에서 검사항목마다 전체 CV값과 검사 세분류에서 최소와 최대 CV를 조사하였다. CV값 선택 시 세분류 중 ‘others’의 값은 제외하였고, 최소 CV값이 0%인 경우 0%를 제외한 제일 작은 값을 선택하였다. 이렇게 구한 검사항목별 최소 CV값의 3배를 일반적인 수용 가능 수준에 근거한 CD값으로 선택하였다.

3. 최적의 CD 선정

수집한 자료를 바탕으로 병원 검사실에서 사용할 수 있는 최적의 CD 기준을 선정하였다. 기준 설정 우선순위(I–VI)에 기초하여 우선순위가 높은 기준을 먼저 고려하였고, 차순위가 좀 더 엄격하다면 이를 선택하였다.

1. CD 정의법에 따른 자료수집 결과

1) 잘 설계된 임상연구 결과에 근거한 방법

TSH 검사의 분석 bias 한계를 ±6%로 추천한 연구가 있었으며, 이는 기존의 시약회사에서 제공하는 ±10% bias를 사용하였을 때 갑상선 기능저하증(hypothyroidism)으로 판정되는 환자의 범위가 –28.2%에서 +49.2%인 것에 비하여 –17.7%에서 +26.6%로 그 폭을 줄일 수 있음을 보여주었다. 같은 연구에서 PSA total 검사의 분석 bias 한계를 ±6%로 추천하였는데, 이 역시 마찬가지로 ±10% bias를 사용하였을 때 전립선암 위험군으로 분류하는 범위를 –19.9%에서 +20.4%인 것에 비하여 –14.2%에서 +11.4%로 그 폭을 줄일 수 있었다[13].

2) 임상 전문가의 의견에 근거한 방법

연구에 참여한 4개 병원에서 총 79명의 전문의가 설문에 응하였다. 분야별 전문 진료에 종사한 기간은 평균 9.7년이었고, 경력 10년 이상이 48.1% (38/79), 5년 이상 10년 미만이 36.7% (29/79), 5년 미만이 15.2% (12/79)였다. 진료과목의 비율은 내과가 48.1% (38/79)로 제일 많았으며, 전문과목 순으로는 혈액종양내과(15.2%, 12/79), 소화기내과(13.9%, 11/79), 가정의학과(12.7%, 10/79), 외과(10.1%, 8/79), 이비인후과(7.6%, 6/79) 순이었다. 문항당 응답자 수는 최대 64명, 최소 41명이었고, 평균응답자 수는 50명이었다(Table 1).

Table 1 . Critical differences based on clinician’s questionnaire (II).

ItemsUnitSexNo. of responsesDecision levelMedian value*CD (%)
AFPng/mLF59101550.0
M6410012020.0
CA125U/mLF55354528.6
CA15-3U/mLF56253540.0
CA19-9U/mLF60374521.6
M6210012020.0
CEAng/mLF61510100.0
M64354220.0
PSA, totalμg/LM554525.0
M53101220.0
Free PSA%M46253020.0
M431012.525.0
T3ng/dLF54807012.5
F5420022010.0
F5423020013.0
M55508060.0
T4μg/dLF5432.516.7
F54131515.4
F54141214.3
M553.54.631.4
Free T4ng/dLF600.80.712.5
F6144.512.5
F6021.715.0
M600.50.9488.0
Thyroglobulinng/mLF520.051.953800.0
M50779016.9
TSHmIU/LF605740.0
F610.50.2746.0
F580.10.27170.0
M587.54.3542.0
Estradiolpg/mLF47607220.0
F43520300.0
F434504206.7
F433000200033.3
M4260600.0
M4145035022.2
FSHmIU/mLF4895134.942.0
F430.12.52400.0
F41101660.0
F4320015025.0
M4111.550.0
M41352722.9
M41957026.3
LHmIU/mLF47557027.3
F430.351566.7
F43612100.0
F4320015025.0
M4112100.0
M41504020.0
M411007030.0
Testosteroneng/mLM49101550.0
F440.0250.0775210.0
F4210640.0
F42151033.3
M430.92122.2
M4310910.0
Prolactinng/mLF50152033.3
M51152033.3
M5020010050.0
F4120015025.0

Abbreviations: CD, critical difference; F, female; M, male; AFP, alpha-fetoprotein; CA, cancer antigen; CEA, carcinoembryonic antigen; PSA, prostate-specific antigen; T3, tri-iodothyronine; T4, thyroxine; TSH, thyroid-stimulating hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone.

*The median value of the answered value in the clinician’s questionnaire. †CD=(median value–decision level)×100/decision level.


3) BV에 근거한 방법

연구대상 17개 검사항목 각각에 대해 최적의 BV를 설정하였다. BIVAC 체크리스트를 이용한 개별 문헌리뷰를 통해 가장 양질의 논문에 수록된 BV값을 선택하였다[14-24]. 선택된 BV값과 CD값을 Westgard 홈페이지의 BV 데이터베이스[6]와 비교하여 Table 2에 정리하였다.

Table 2 . Critical differences based on biological variation (III).

ItemsUnitSelected BV and CDWestgard BV Database [6]


MeanCVI (%)CVG (%)CVA (%)CD (%)ReferenceCVI (%)CVG (%)CVA (%)
AFPμg/L3.912.445.17.139.6[14]12.245.64.0
CA125kU/L12.39.110.62.025.8[15]24.754.68.2
CA15-3U/L-6.262.911.235.5[16]6.162.92.0
CA19-9U/mL5.127.264.25.476.8[17]16.0130.55.3
CEAμg/L1.01430.937.13.886.2[17]12.755.64.2
PSA, totalμg/L0.856.842.03.320.9[18]18.172.46.0
Free PSAμg/L0.327.146.21.420.0[18]---
T3nmol/µg2.316.617.2-18.3[19]6.912.32.3
T4mmol/L13314.53.06.243.7[20]4.910.91.6
Free T4pmol/L18.19.114.05.128.9[20]5.712.11.9
Thyroglobulinμg/L5.116.2128.02.945.6[21]14.039.04.6
TSHmIU/L2.1928.061.94.478.5[20]19.324.66.4
Estradiolpmol/L-15.013.08.047.1[22]22.524.47.4
FSHIU/L-11.049.03.031.6[22]11.047.23.6
LHIU/L-22.027.03.061.5[22]23.027.47.6
Testosteroneng/dL11.918.733.66.054.4[23]9.322.13.1
ProlactinmIU/L13623.027.02.864.2[24]23.035.07.6

Abbreviations: BV, biological variation; CD, critical difference; CVI, within-subject biological coefficient of variation; CVG, between-subject biological coefficient of variation; CVA, analytical coefficient of variation; AFP, alpha-fetoprotein; CA, cancer antigen; CEA, carcinoembryonic antigen; PSA, prostate-specific antigen; T3, tri-iodothyronine; T4, thyroxine; TSH, thyroid-stimulating hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone.


4) 전문가 집단에 의해 출판된 추천지침에 근거한 방법

연구대상 검사항목에 대한 전문가 집단을 찾지 못하였다.

5) 인증기관(accrediting agencies)에 의해 정해진 목표에 근거한 방법

다양한 국가의 인증기관 및 학회 또는 외부정도관리 제공자가 설정한 성능기준을 Table 3에 정리하였다.

Table 3 . Critical differences based on goals set by accrediting agencies (V).

ItemsMinimum Quality Specification [9]RCPA [10]SEKK Dmax* [11]CLIA [12]CAPKEQAS
AFP±20%±5 kIU/L <25 kIU/L
±20% >25 kIU/L
±20%±3SD±3SD±3SDI
CA125-±10 kU/L <50 kU/L
±20% >50 kU/L
--±3SD±3SDI
CA15-3-±3 kU/L <20 kU/L
±15% >20 kU/L
--±3SD±3SDI
CA19-9-±3 kU/L <20 kU/L
±15% >20 kU/L
--±20%±3SDI
CEA±16%±2.0 μg/L <10.0 μg/L
±20% >10 μg/L
--A greater value between ±25% and ±1.2 ng/mL±3SDI
PSA, total±17%±1.5 μg/L <10.0 μg/L
±15% >10.0 μg/L
±15%-A greater value between ±3SD and ±0.2 ng/mL±3SDI
Free PSA-±1.5 μg/L <10.0 μg/L
±15% >10.0 μg/L
--A greater value between ±3SD and ±0.2 ng/mL±3SDI
T3±24%±0.3 nmol/L <1.5 nmol/L
±20% >1.5 nmol/L
±0.225 nmol/L <1.5 nmol/L
±15% >1.5 nmol/L
±3SD±3SD±3SDI
T4±24%±8 nmol/L <50 nmol/L
±15% >50 nmol/L
13%±3SDA greater value between ±20% and ±1.0 μg/dL±3SDI
Free T4±16%±1.5 pmol/L <10 pmol/L
±15% >10 pmol/L
13%±3SD±3SD±3SDI
Thyroglobulin----±3SD±3SDI
TSH±15%±0.6 mU/L <4.0 mU/L
±15% >4.0 mU/L
14%±3SD±3SD±3SDI
Estradiol±26%±100 pmol/L <500 pmol/L
±20% >500 pmol/L
±44 pmol/L <200 pmol/L
±22% >200 pmol/L
--±3SDI
FSH±14%±4.0 IU/L----
LH±17%±2.0 IU/L <10.0 IU/L
±20% >10.0 IU/L
----
Testosterone±23%±0.5 nmol/L <2.5 nmol/L
±20% >2.5 nmol/L
---±3SDI
Prolactin±22%±20 mIU/L <100 mIU/L
±20% >100 mIU/L
---±3SDI

Abbreviations: RCPA, Royal College of Pathologists of Australasia; CLIA, Clinical Laboratory Improvement Amendments; CAP, The College of American Pathologists; KEQAS, Korean Association of External Quality Assessment Service; SD, standard deviation; SDI, standard deviation index; AFP, alpha-fetoprotein; CA, cancer antigen; CEA, carcinoembryonic antigen; PSA, prostate-specific antigen; T3, tri-iodothyronine; T4, thyroxine; TSH, thyroid-stimulating hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone.

*The lists of analytical quality performance specifications of Czech external quality assessment program.


6) 외부신빙도조사 데이터에 근거한 일반적인 수용 가능 수준의 허용범위

대한임상검사정도관리협회 신빙도조사 결과에 따른 국내 검사실의 전체 검사항목별 최소 CV는 1.2%–4.0%였다. CD값 허용범위로 사용할 최소 CV×3값은 최소 3.6%에서 최대 12.0%였다. 검사항목별 결과를 Table 4에 정리하였다.

Table 4 . Critical differences based on the general capability according to the Korean Association of External Quality Assessment Service (VI).

ItemsUnitMeanCV, total (%)CVmin (%)CVmax (%)CVmin (%)×3
AFPng/mL6.28.33.613.310.8
176.58.92.113.96.3
277.08.82.112.16.3
CA125U/mL84.820.01.96.45.7
31.117.12.85.88.4
239.517.52.67.07.8
CA15-3U/mL61.05.62.710.28.1
22.66.43.45.910.2
124.55.93.18.09.3
CA19-9U/mL80.58.92.214.26.6
23.55.62.415.37.2
237.512.22.614.17.8
CEAng/mL1.816.6417.612
9.66.12.29.26.6
34.36.91.68.84.8
PSA, totalng/mL0.89.32.18.06.3
2.86.71.85.75.4
13.26.01.86.75.4
Free PSA------
T3ng/mL3.111.22.49.27.2
1.016.83.514.310.5
1.912.13.39.89.9
T4µg/dL12.78.92.29.96.6
8.17.62.45.57.2
11.37.31.910.05.7
Free T4ng/dL3.515.22.810.18.4
1.116.12.79.98.1
2.614.12.37.96.9
Thyroglobulinng/mL8.73.82.94.58.7
4.73.72.54.37.5
8.63.31.94.05.7
TSHµIU/mL30.314.22.46.27.2
0.714.52.56.77.5
5.413.82.36.46.9
Estradiolpg/mL646.220.91.2203.6
549.43.126.59.3
321.117.41.412.64.2
FSH------
LH------
Testosteroneng/mL7.28.62.557.5
1.15.63.86.411.4
49.52.46.57.2
Prolactinng/mL52.421.22.46.47.2
9.817.61.75.25.1
21.220.12.15.16.3

Abbreviations: CV, coefficient of variation; AFP, alpha-fetoprotein; CA, cancer antigen; CEA, carcinoembryonic antigen; PSA, prostate-specific antigen; T3, tri-iodothyronine; T4, thyroxine; TSH, thyroid-stimulating hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone.



2. 최적의 CD 허용기준 설정

수집된 자료를 바탕으로 최적의 CD 허용기준을 설정하였다. CLSI-EP31에 제시된 CD 설정방법의 우선순위를 우선으로 하여 설정하였으며, 차순위가 좀 더 엄격하다면 이를 선택하였다. AFP의 경우 임상의 대상 설문(II)이 20.2%, BV를 이용하는 방법(III)이 39.6%로 임상의 대상 설문(II)을 선택하였으며, CA125의 경우 임상의 대상 설문(II)이 28.6%, BV를 이용하는 방법(III)이 25.8%, 인증기관에 의해 정해진 목표에 의한 방법(V)이 20.0%, 일반적인 수용 가능 수준에 근거한 방법(VI)이 8.4%로 차순위 기준이 엄격하여 일반적인 수용 가능 수준에 근거한 방법(VI)을 선택하였다. CD 설정방법에 따른 대표 허용기준과 최종 선정된 허용기준을 Table 5에 비교 정리하였다. 선정된 CD를 각 설정방법에 따라 나눠보면, 잘 설계된 임상연구 결과에 근거한 방법(I)이 2항목, 임상의 대상 설문(II)이 13항목, 일반적인 수용 가능 수준에 근거한 방법(VI)이 2항목이었으며, BV를 이용하는 방법(III)과 인증기관에 의해 정해진 목표에 의한 방법(V)에 의한 경우는 없었다.

Table 5 . Selection of acceptance criteria for critical difference.

ItemsCD% according to approaches*Selection of optimal CD


IIIIIIVVICD%Accepted criteria
AFP-20.039.620.010.820.0II
CA125-28.625.820.08.48.4VI
CA15-3-40.035.515.010.210.2VI
CA19-9-20.076.815.07.820.0II
CEA-20.086.216.012.020.0II
PSA, total6.020.020.917.06.36.0I
Free PSA-20.020.015.0-20.0II
T3-10.018.315.010.510.0II
T4-14.343.713.07.214.3II
Free T4-12.528.913.08.412.5II
Thyroglobulin-16.945.6-8.716.9II
TSH6.040.078.514.07.56.0I
Estradiol-22.247.120.09.322.2II
FSH-22.931.614.0-22.9II
LH-20.061.517.0-20.0II
Testosterone-10.054.420.011.410.0II
Prolactin-25.064.222.07.225.0II

Abbreviations: CD, critical difference; AFP, alpha-fetoprotein; CA, cancer antigen; CEA, carcinoembryonic antigen; PSA, prostate-specific antigen; T3, tri-iodothyronine; T4, thyroxine; TSH, thyroid-stimulating hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone.

*Critical differences based on well-designed clinical study’s outcomes (I), clinician’s questionnaire (II), biological variability (III), goals set by accrediting agencies (V), and the general capability according to the Korean Association of External Quality Assessment Service (VI).


CD 설정방법 중 가장 좋은 방법은 잘 설계된 임상연구 결과에 근거한 방법(I)이지만, 검사성능과 관련된 잘 설계된 임상연구가 드물어서 실제로 활용하기는 어려웠다. 17개 항목 중 PSA와 TSH에 대해서만 잘 설계된 임상연구 결과에 근거한 방법(I)이 있었으며[13], 최적의 CD 허용기준으로 선정하였다.

두 번째 방법(II)은 임상 전문가의 의견에 근거한 방법인데, 역시 다양한 검사항목에 대해 설문하기가 어려운 관계로 문헌이 많지 않았고 국내 연구도 없었다. 이번에 국내 최초로 4개 병원에서 79명 이상의 전문의에게 설문지를 통한 방법으로 CD에 대한 정보를 확보한 것은 매우 큰 성과로 생각된다.

세 번째 방법(III)은 BV를 이용하는 방법이다. BV는 관련 문헌이 상대적으로 많고 BV를 이용한 CD 설정방법이 어느 정도 정립되어 있어 CD를 계산하기 편하다는 장점이 있으나, 임상 결과와는 관련이 별로 없다는 것이 약점이다. 본 과제에서는 이전의 Westgard BV 데이터베이스에 비해 BV 자료의 신뢰성을 개선한 EFLM의 BV 표준에 의거한 European Biological Variation Study 자료를 위주로 수집하였다. 다만, BV 자료 대부분이 백인을 대상으로 한 자료여서 향후 한국인을 대상으로 한 BV 자료수집 연구가 필요하다.

네 번째 방법(IV)은 전문가 집단에 의해 출판된 추천지침에 근거한 방법인데, 연구대상 검사항목에 표준화가 이루어져 있지 않았으며, 이에 대한 전문가 집단을 찾지 못하였다.

다섯 번째 방법(V)은 인증기관에 의해 정해진 목표에 의한 방법으로 인증기관이나 학회 또는 외부정도관리 프로그램에서 정한 기준이 속한다. 기존에 많이 활용되던 CLIA와 RCPA 기준 외에 인터넷, 학술자료 등을 토대로 다양한 국가의 다양한 기관에서 정한 기준을 모두 포함하여 비교해 보았다.

마지막 CD 설정방법(VI)은 일반적인 수용 가능 수준에 근거한 것인데, 이는 어떠한 임상적인 관련 없이 검사법의 성능에만 기초하는 방법으로 우선순위가 가장 떨어진다. 그러나 최적의 CD 선정 시 앞의 방법으로 설정이 불가능할 경우 마지막으로 고려해야 하는 방법이며, 본 연구에서는 우선순위의 CD보다 차순위의 CD가 엄격하였던 CA125와 CA15-3에서 이를 선택하였다.

검사 간 결과를 비교 평가하기 위한 보편적으로 허용되는 기준이 없다. 따라서 검사실 책임자는 동일한 분석물질에 대해 다른 장비로 측정된 결과에 대해 허용 가능한 차이의 한계를 결정해야 한다. 이 한계, 즉 CD가 가지는 일차적인 목표는 어떠한 검사결과에 대해 다른 장비의 결과를 어느 정도까지 일치한다고 허용하는 것이다. 본 연구에서는 주요 진단면역검사 17종에 대하여 EP31에 소개되어 있는 6가지 접근법으로 CD를 구해보았다. 이 CD들은 EP26과 EP31의 평가 프로토콜에서 사용할 수 있을 것으로 생각된다. EP26과 EP31 모두 ‘같은 검체를 다른 상황(다른 lot, 다른 기기, 다른 검사법 등)에서 측정했을 때 검사결과 간의 동등성 검증’을 위한 지침으로, EP26이 시약 lot 간 평가에 한정된 지침이라면 EP31은 그보다 광범위한 상황에서 사용할 수 있는 지침이다. EP31은 최대 10개의 장비 간 동등성을 검증할 수 있으며, (1) 주기적 검증, (2) 보정시약이나 시약 lot 변경, (3) 보정과 문제해결, (4) 문제가 해결된 이후 추적관찰 등의 다양한 목적으로 이용될 수 있다. 적용범위와 용어에 약간에 차이가 있을 뿐 두 지침(EP26, EP31)의 기본적인 내용 및 통계학적 이론은 같으므로, CD나 검사방법의 정밀도 등 평가 수행에 필요한 데이터도 동일하게 적용 가능할 것으로 생각된다.

본 연구는 2019년 대한임상검사정도관리협회 학술연구비(2019-5) 지원에 의해 이루어졌다.

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