염증은 급성기 반응을 유발하여 급성기 단백질의 변화를 초래하며 이러한 급성기 단백질에는 혈청 아밀로이드 A (serum amyloid A), C-반응단백질(C-reactive protein), 세룰로플라스민(ceruloplasmin), 합토글로빈(haptoglobin), 피브리노겐(fibrinogen) 등이 있다. 이 중에서 가장 일반적으로 널리 사용되는 진단도구는 C-반응단백질 검사이다[1].

혈청 아밀로이드 A는 50년 전에 분리되고 명명되었으며 아포지단백 계열로, 활성화된 단핵구와 대식세포에 의해 방출된 사이토카인에 반응하여 생성이 증가한다[2,3]. 혈청 아밀로이드 A의 참고범위는 10 mg/L 이하이며, 건강인에게서는 보통 1 mg/L 이하이다[4]. 혈청 아밀로이드 A의 수치는 급성기반응이 시작되고 8시간 후 증가하기 시작하고 24–48시간 뒤에는 그 값이 정점에 이르며 기준 값보다 최대 1,000배 높게 상승하여 C-반응단백질보다 반응이 빠르고 더 크게 나타난다[5]. 또한 반감기가 짧아 염증반응이 사라진 후에는 더 빨리 정상 수치로 돌아간다[6,7]. 혈청 아밀로이드 A와 C-반응단백질은 일반적으로 양의 상관관계를 가지지만 생물학적 특성이 서로 달라 모든 질환에서 동일한 발현 양상을 보이지 않고 때로는 일부 질환에 특이적이다. 따라서 혈청 아밀로이드 A와 C-반응단백질을 함께 측정하는 것이 감염 및 염증의 상태를 더 잘 평가하는 데 도움이 될 수 있다[4].

여러 질환들에서 C-반응단백질을 포함한 다른 인자들과 비교한 혈청 아밀로이드 A의 진단적 유용성에 대한 연구들이 시행되어 왔는데, 여기에는 급성 맹장염, 패혈증, 코로나바이러스감염증-19, 염증성 류마티스질환 등 급성과 만성의 감염성, 염증성 질환들이 포함되었다[8-11]. 하지만 특정 질환을 대상으로 하지 않고 병원에 내원한 환자 전체를 대상으로 혈청 아밀로이드 A의 진단적 성능 및 유용성에 대한 포괄적인 연구는 흔하게 찾아볼 수 없었다. 또한 현재 감염성 질환의 진단에 임상적으로 널리 이용되는 C-반응단백질이나 적혈구침강속도(erythrocyte sedimentation rate)와 같은 여러 인자들을 함께 검사하지 않고 혈청 아밀로이드 A를 단독으로 검사했을 때의 진단적 가치가 있는지에 대해서도 알려진 바가 많지 않다. 따라서 본 연구는 응급실에 내원한 환자를 대상으로 혈청 아밀로이드 A가 C-반응단백질과 같은 다른 염증을 시사하는 인자들과 비교하였을 때 세균감염성 질환의 진단에 독립적으로도 유용한지를 알아보고자 하였다.

1. 연구대상

2022년 2월부터 12월까지 강남세브란스병원 응급실에 내원한 환자 중 혈청 아밀로이드 A 검사를 시행한 환자를 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 각 군을 대상으로 나이, 성별, 증상, 증상 발현시간, 응급실 내원 24시간 이내 체온 최대값 등 환자정보와 응급실 내원 후 시행한 첫 번째 혈청 아밀로이드 A, C-반응단백질, 적혈구침강속도, 전체혈구계산(complete blood count)의 혈액검사결과를 조사하고 군별로 비교하였다.

대상 환자는 다음의 예와 같은 진단명이나 임상적 상태를 기준으로 세부군으로 분류하였다: (1) 염증 없음: 특별한 임상 진단 없는 증상 소실(경추/요추부 통증, 두근거림, 두통, 메스꺼움, 명치 통증, 복부 불편감/팽만/통증, 부종, 변비, 빈맥, 실신전단계, 어지러움, 저림, 전신 쇠약, 호흡곤란, 흉부 통증/불편감 등), 고혈압, 공황장애, 불안장애, 월경통, 임신, 자살관념, 저혈당, 파킨슨병, 편두통 등; (2) 국소 염증: 고래회충유충증, 담석증, 방광염, 요관결석, 위식도역류병, 위염 등; (3) 바이러스 감염: 경부 림프절염, 급성 위장관염, 대상포진, 바이러스간염, 상기도감염, 인플루엔자, 코로나바이러스감염증-19 등; (4) 세균 감염: 혈액/소변/객담 검체에서 유의미한 세균 균종이 배양된 경우, 감염성 대장염, 곁주머니염, 골반염, 급성담낭염, 급성신우신염, 급성충수염, 난관난소고름집, 농양, 복막염, 연조직염, 요로감염, 패혈증, 폐렴, 활동성 결핵 등; (5) 만성 염증 질환: 각종 자가면역질환, 류마티스관절염, 물집유사물집증, 염증장질환(궤양대장염, 크론병), 천포창 등; (6) 조직 손상: 급성심근경색, 급성콩팥손상, 뇌전증지속상태, 다발성 외상, 대동맥박리, 동맥류 파열, 사지 허혈, 소생후 상태, 신장경색, 외상성 경막하출혈, 울혈심부전, 횡문근융해증 등; (7) 악성종양: 치료받지 않았거나 재발한 모든 악성종양.

본 연구는 강남세브란스병원 연구심의위원회 승인을 받았다(IRB no., 3-2022-0445).

2. 장비 및 시약

혈청 아밀로이드 A와 C-반응단백질 검사는 AU5822 임상화학분석기(Beckman Counter Inc., Brea, CA, USA) 장비를 통해 분석하였으며, 혈청 아밀로이드 A의 시약에는 serum amyloid A protein, latex-enhanced immunoturbidimetric assay reagent (MedicalSystem Biotechnology Co. Ltd., Ningbo, China)가 사용되었고 C-반응단백질 시약에는 CRP Latex reagent (Beckman Counter Inc.)가 사용되었다. 전체혈구계산은 XN-9100 자동화 혈액학 시스템(Sysmex Co., Kobe, Japan) 장비로 시행되었고 적혈구침강속도는 Test 1 Automated ESR Analyzer (Alifax S.r.l., Polverara, Italy) 장비로 시행되었다. 모든 검사는 제조사의 지침에 따라 시행되었으며, 환자정보 수집대상 기간에 혈청 아밀로이드 A 검사는 단일한 로트의 시약만을 사용하여 시행하였다. 혈청 아밀로이드 A의 값이 측정 상한값 300 mg/dL를 초과한 경우 300 mg/dL로 간주하여 분석하였다.

3. 통계적 분석

연속형 변수에 대한 군 간 비교는 Kruskal-Wallis 검정을 통해 시행하였으며, 다중 비교에서 발생하는 1종 통계오류의 보정을 위하여 하나의 대조군에 대하여 각 군을 비교하는 Steel의 다중 비교법을 적용하였다. 범주형 변수의 군 간 비교에는 카이제곱분석(chi-square test)을 사용하였다. 혼란변수로 인한 다중공선성을 확인하기 위하여 선형회귀분석을 시행하고 분산팽창인수(variance inflation factor)가 5 이상인 변수는 다변량분석에서 제외하였다. 세균감염과 독립적으로 연관된 변수를 평가하기 위한 다변량분석에는 이분형 로지스틱 회귀분석(binary logistic regression)을 적용하였다. 각 검사 및 검사 조합의 진단성능분석을 위하여 상대수행능곡선(receiver operating characteristics curve) 분석을 시행하여 곡선아래면적(area under the curve)을 구하고 각 검사의 곡선아래면적을 서로 비교하였다. 각 검사의 민감도, 특이도, 양성 및 음성예측도와 95% 신뢰구간을 Youden의 지수가 최대인 판정기준치(cutoff)와 각각 약 90%의 민감도나 특이도를 보이는 판정기준치를 적용하여 계산하였다. 통계분석에는 Analyse-it ver. 6.15.4 (Analyse-it Software Ltd., Leeds, UK; Microsoft Excel 2016 ver. 16.0.5413.1000 [Microsoft Corp., Redmond, WA, USA]에 탑재하여 사용)와 IBM SPSS Statistics ver. 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 이용하였다. 통계적 유의수준은 P<0.05로 정하였다.

1. 연구대상

2022년 2월부터 12월까지 응급실에 내원한 환자 중 혈청 아밀로이드 A 검사를 시행한 1,549명 중에서 19세 미만 59명, 의무기록의 임상정보가 불명확한 14명, C-반응단백질 검사를 시행하지 않은 67명, 전체혈구계산 검사를 시행하지 않은 2명 그리고 적혈구침강속도 검사를 시행하지 않은 7명을 제외하고 최종적으로 1,400명의 대상 환자를 진단명을 기준으로 비염증성 질환, 국소염증, 바이러스감염, 세균감염, 만성염증질환, 조직손상, 악성질환의 총 7가지 군으로 나누었다. 세균감염질환군에는 농양, 급성충수염, 급성쓸개염 등과 같이 세균에 의해 발생하는 질환을 진단명으로 하는 환자들이 포함되었다. 세균감염질환군에 속하는 환자는 184명이었고 그 외의 환자가 1,216명이었다. 각 군에 대한 특징은 Supplement 1에 정리하였다.

세균감염질환군과 바이러스감염질환군에서 발열이 있는 환자의 비율이 각각 21.2%, 34.6%로 다른 질환군에 비해 높았다. 혈청 아밀로이드 A 농도의 중위수는 세균감염질환군에서 158.5 mg/L로 가장 높았고 조직손상군이 83.4 mg/L로 그 다음으로 높았다. C-반응단백질 농도의 중위수 또한 세균감염질환군이 31.1 mg/L로 가장 높았지만 두 번째로 높은 악성질환군에서 28.3 mg/L으로 군 간의 차이가 크지 않았다. 적혈구침강속도는 악성질환군에서 가장 높았다. 백혈구 수의 중위수는 세균감염질환군에서 가장 높았고 그 다음은 만성염증질환군이었다.

2. 검사 간의 상관성

응급실에 내원한 환자들에서 시행한 혈청 아밀로이드 A, 백혈구 수, 호중구 수, C-반응단백질, 적혈구침강속도 검사들 사이의 상관성을 분석한 결과, 백혈구 수와 호중구 수 간의 상관성이 Spearman 상관계수 0.921로 가장 좋았다. 그 다음으로는 혈청 아밀로이드 A와 C-반응단백질의 상관성이 Spearman 상관계수 0.844로 상관성이 좋았다. C-반응단백질과 적혈구침강속도 그리고 혈청 아밀로이드 A와 적혈구침강속도의 상관성은 Spearman 상관계수가 각각 0.536와 0.460으로 중등도의 상관성을 보였다(Table 1).

Table 1 . Correlation between the laboratory tests in all study subjects (n=1,400)

Pair of laboratory tests	Spearman’s r (95% CI)	P-value
SAA (mg/L) vs. CRP (mg/L)	0.8438 (0.8275 to 0.8586)	<0.0001
SAA (mg/L) vs. ESR (mm/hr)	0.4598 (0.4162 to 0.5013)	<0.0001
SAA (mg/L) vs. WBC count (×103/µL)	0.2054 (0.1532 to 0.2565)	<0.0001
SAA (mg/L) vs. neutrophil (×103/µL)	0.3305 (0.2816 to 0.3777)	<0.0001
CRP (mg/L) vs. ESR (mm/hr)	0.5359 (0.4963 to 0.5732)	<0.0001
WBC count (×103/µL) vs. neutrophil (×103/µL)	0.9212 (0.9126 to 0.9290)	<0.0001
WBC count (×103/µL) vs. CRP (mg/L)	0.2330 (0.1813 to 0.2834)	<0.0001
WBC count (×103/µL) vs. ESR (mm/hr)	0.0847 (0.0309 to 0.1380)	0.0015
Neutrophil (×103/µL) vs. CRP (mg/L)	0.3353 (0.2865 to 0.3823)	<0.0001
Neutrophil (×103/µL) vs. ESR (mm/hr)	0.1280 (0.0746 to 0.1807)	<0.0001

Abbreviations: CI, confidence interval; SAA, serum amyloid A; CRP, C-reactive protein; WBC, white blood cells; ESR, erythrocyte sedimentation rate.

3. 세균감염과 관련된 인자

다중공선성이 있는 변수를 제외하고 남은 19가지 중에서 세균감염과 연관된 정도를 다변량 분석한 결과, 증상 발현 24시간 이후 응급실 방문, 응급실 내원 후 1일간 최대 체온, 혈청 아밀로이드 A 농도, 혈소판크기분포폭, 호중구 수, 적혈구침강속도의 6가지 인자가 각각 독립적으로 세균감염과 유의하게 연관되어 있었다. C-반응단백질은 이 인자들에 포함되지 못했다(Table 2).

Table 2 . Results of multivariate analysis for the significant factors associated with bacterial infections

Variable	Odds ratio (95% CI)	P-value
Onset ≥24 hr	1.868 (1.258 to 2.775)	0.0020
BT (℃)	1.278 (1.047 to 1.561)	0.0160
PDW (fL)	1.175 (1.070 to 1.290)	0.0007
Neutrophil # (×103/µL)	1.110 (1.064 to 1.158)	<0.0001
ESR (mm/hr)	1.010 (1.002 to 1.018)	0.0177
SAA (mg/L)	1.007 (1.005 to 1.009)	<0.0001

The following variables that showed a variance inflation factor below 5.0 were included in the multivariate binary logistic regression analysis: patient’s age and sex, whether a patient presented with fever and/or related symptoms or not, whether a patient visited the emergency room before or after 24 hours after the onset of symptoms, maximum BT during the first day in the emergency room, CBC indices (RBC count, MCV, MCHC, RDW, platelet count, PDW, neutrophils, lymphocytes, eosinophil counts, %monocytes, and %basophils), serum levels of SAA and CRP, and ESR.

Abbreviations: CI, confidence interval; BT, body temperature; PDW, platelet distribution width; ESR, erythrocyte sedimentation rate; SAA, serum amyloid A; CBC, complete blood count; RBC, red blood cells; MCV, mean corpuscular volume; MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration; RDW, RBC distribution width; CRP, C-reactive protein.

4. 세균감염 진단에 유용한 검사

응급실 내원환자를 증상 발현 24시간 이내 내원, 발현 24시간 이후 내원 및 전체의 3가지 경우로 분류하여 각 검사 또는 검사들 조합의 상대수행능곡선의 곡선아래면적을 구한 결과를 Table 3에 정리하였다.

Table 3 . Receiver operating characteristics curve analysis for discriminating bacterial infection cases from other conditions

Onset of symptoms	No. of cases (%)	No. of controls (%)	Variable/combination	AUC (95% CI)	P-value	P for difference*
<24 hr	94 (9.5)	891 (90.5)	SAA (mg/L)	0.8200 (0.7740 to 0.8660)	<0.0001	-
			CRP (mg/L)	0.8302 (0.7849 to 0.8755)	<0.0001	0.4609
			ESR (mm/hr)	0.7052 (0.6499 to 0.7605)	<0.0001	<0.0001
			WBC count (×103/µL)	0.7052 (0.6439 to 0.7664)	<0.0001	0.0026
			Neutrophil count (×103/µL)	0.7357 (0.6790 to 0.7923)	<0.0001	0.0127
			SAA+ESR+CRP+neutrophil	0.8455 (0.8052 to 0.8859)	<0.0001	0.0688
≥24 hr	90 (21.7)	325 (78.3)	SAA (mg/L)	0.8349 (0.7934 to 0.8764)	<0.0001	-
			CRP (mg/L)	0.8085 (0.7593 to 0.8577)	<0.0001	0.0416
			ESR (mm/hr)	0.6872 (0.6260 to 0.7484)	<0.0001	<0.0001
			WBC count (×103/µL)	0.6733 (0.6051 to 0.7415)	<0.0001	<0.0001
			Neutrophil count (×103/µL)	0.7038 (0.6385 to 0.7691)	<0.0001	0.0002
			SAA+ESR+CRP+neutrophil	0.8353 (0.7930 to 0.8776)	<0.0001	0.9651
All	184 (13.1)	1,216 (86.9)	SAA (mg/L)	0.8400 (0.8102 to 0.8698)	<0.0001	-
			CRP (mg/L)	0.8337 (0.8020 to 0.8654)	<0.0001	0.4908
			ESR (mm/hr)	0.7217 (0.6830 to 0.7604)	<0.0001	<0.0001
			WBC count (×103/µL)	0.6721 (0.6263 to 0.7178)	<0.0001	<0.0001
			Neutrophil count (×103/µL)	0.7011 (0.6578 to 0.7444)	<0.0001	<0.0001
			SAA+ESR+CRP+neutrophil	0.8479 (0.8199 to 0.8759)	<0.0001	0.3488

Abbreviations: AUC, area under the curve; CI, confidence interval; SAA, serum amyloid A; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; WBC, white blood cells.

*Compared the AUC of each variable with that of SAA.

전체 내원시간 대상군에서 혈청 아밀로이드 A, 호중구 수, C-반응단백질, 적혈구침강속도 조합의 세균감염 진단에 대한 곡선아래면적이 0.848로 가장 컸으나 혈청 아밀로이드 A의 곡선아래면적 0.840과 비교하여 통계적으로 유의한 차이는 없었다(P=0.3488). 이는 증상 발현 24시간 이내 내원 및 발현 24시간 이후 내원 대상군으로 분류하는 경우에도 동일한 양상을 보였다. 혈청 아밀로이드 A와 C-반응단백질의 곡선아래면적을 비교하는 경우, 증상 발현 24시간 이후 내원한 대상군에서는 혈청 아밀로이드 A의 곡선아래면적이 0.835로 C-반응단백질의 곡선아래면적인 0.809와 비교하여 유의하게 높았으나(P=0.0416), 증상 발현 24시간 이내 내원한 경우와 전제 내원시간대에 대하여 분석한 경우에는 두 검사의 곡선아래면적에 유의한 차이가 없었다. 증상 발현 24시간 이내 내원, 발현 24시간 이후 내원 및 전체 시간대 대상군에서 모두 세균감염 진단을 위한 혈청 아밀로이드의 곡선아래면적은 백혈구 수, 호중구 수 또는 적혈구침강속도의 곡선아래면적과 비교하여 유의하게 더 높았다.

Fig. 1에 각 검사들과 검사 조합의 상대수행능곡선과 곡선아래면적 값을 대상 환자들의 증상 발현 후 내원시간 분류에 따라 도식화하였다.

Figure 1. Area under the curve values of each test and combination of tests in the receiver operating characteristics curve analysis for discriminating the bacterial infection group from all other groups in this study. (A) Entire patient population. (B) Patients who visited within 24 hours of symptom onset. (C) Patients who visited after 24 hours of symptom onset. Abbreviations: SAA, serum amyloid A; ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; WBC, white blood cells.

5. 각 검사의 세균감염에 대한 진단성능

증상 발현 24시간을 기준으로 대상군을 분류하여 혈청 아밀로이드 A, C-반응단백질, 적혈구침강속도, 호중구 수에 대하여 각각 Youden 지수가 최대인 경우와 90% 내외의 민감도 또는 특이도에서의 판정기준, Youden 지수, 민감도, 특이도, 양성예측도 및 음성예측도를 Table 4에 정리하였다.

Table 4 . Diagnostic performance of each test for discriminating bacterial infections from other conditions

Onset of symptoms	Assay	Condition	Cut-off	Youden’s index	Sensitivity (95% CI)	Specificity (95% CI)	PPV (95% CI)	NPV (95% CI)
<24 hr	SAA (mg/L)	Maximum Youden’s index	>20.9	0.563	0.809 (0.717 to 0.875)	0.754 (0.725 to 0.781)	0.258 (0.230 to 0.288)	0.974 (0.961 to 0.983)
		At ~90% sensitivity	>7.0	0.495	0.883 (0.802 to 0.933)	0.612 (0.579 to 0.643)	0.193 (0.177 to 0.211)	0.980 (0.966 to 0.989)
		At ~90% specificity	>94.8	0.392	0.489 (0.391 to 0.589)	0.902 (0.881 to 0.920)	0.346 (0.284 to 0.413)	0.944 (0.932 to 0.953)
	CRP (mg/L)	Maximum Youden’s index	>5.2	0.558	0.798 (0.706 to 0.867)	0.760 (0.731 to 0.787)	0.260 (0.231 to 0.290)	0.973 (0.960 to 0.982)
		At ~90% sensitivity	>1.1	0.403	0.894 (0.815 to 0.941)	0.510 (0.477 to 0.542)	0.161 (0.149 to 0.175)	0.978 (0.962 to 0.988)
		At ~90% specificity	>16.1	0.488	0.596 (0.495 to 0.689)	0.892 (0.870 to 0.911)	0.368 (0.312 to 0.429)	0.954 (0.942 to 0.964)
	ESR (mm/hr)	Maximum Youden’s index	>15	0.337	0.606 (0.505 to 0.699)	0.731 (0.701 to 0.759)	0.192 (0.163 to 0.224)	0.946 (0.932 to 0.958)
		At ~90% sensitivity	>4	0.196	0.872 (0.790 to 0.925)	0.323 (0.293 to 0.355)	0.120 (0.111 to 0.129)	0.960 (0.933 to 0.976)
		At ~90% specificity	>25	0.210	0.330 (0.243 to 0.430)	0.880 (0.857 to 0.900)	0.225 (0.171 to 0.289)	0.762 (0.647 to 0.863)
	Neutrophil (×103/µL)	Maximum Youden’s index	>8.02	0.410	0.638 (0.538 to 0.728)	0.772 (0.743 to 0.799)	0.228 (0.196 to 0.264)	0.953 (0.939 to 0.964)
		At ~90% sensitivity	>3.86	0.156	0.904 (0.828 to 0.949)	0.251 (0.224 to 0.281)	0.113 (0.106 to 0.121)	0.961 (0.930 to 0.979)
		At ~90% specificity	>11.55	0.221	0.309 (0.224 to 0.408)	0.912 (0.892 to 0.929)	0.271 (0.204 to 0.350)	0.926 (0.916 to 0.935)
≥24 hr	SAA (mg/L)	Maximum Youden’s index	>21.2	0.562	0.900 (0.821 to 0.946)	0.662 (0.608 to 0.711)	0.424 (0.384 to 0.465)	0.960 (0.927 to 0.978)
		At ~90% sensitivity	>21.2	0.562	0.900 (0.821 to 0.946)	0.662 (0.608 to 0.711)	0.424 (0.384 to 0.465)	0.960 (0.927 to 0.978)
		At ~90% specificity	>249.9	0.439	0.556 (0.453 to 0.654)	0.883 (0.844 to 0.914)	0.568 (0.481 to 0.652)	0.878 (0.850 to 0.901)
	CRP (mg/L)	Maximum Youden’s index	>14.8	0.516	0.778 (0.682 to 0.851)	0.738 (0.688 to 0.783)	0.452 (0.399 to 0.505)	0.923 (0.890 to 0.947)
		At ~90% sensitivity	>3.1	0.432	0.900 (0.821 to 0.946)	0.532 (0.478 to 0.586)	0.348 (0.318 to 0.379)	0.951 (0.911 to 0.973)
		At ~90% specificity	>46.2	0.399	0.522 (0.420 to 0.622)	0.877 (0.837 to 0.908)	0.540 (0.453 to 0.625)	0.869 (0.842 to 0.892)
	ESR (mm/hr)	Maximum Youden’s index	>42	0.283	0.433 (0.336 to 0.536)	0.849 (0.806 to 0.884)	0.443 (0.359 to 0.530)	0.844 (0.818 to 0.867)
		At ~90% sensitivity	>10	0.244	0.878 (0.794 to 0.930)	0.366 (0.316 to 0.420)	0.277 (0.255 to 0.300)	0.915 (0.859 to 0.950)
		At ~90% specificity	>47	0.250	0.367 (0.274 to 0.470)	0.883 (0.844 to 0.914)	0.465 (0.367 to 0.565)	0.834 (0.811 to 0.856)
	Neutrophil (×103/µL)	Maximum Youden’s index	>6.43	0.333	0.567 (0.464 to 0.664)	0.766 (0.717 to 0.809)	0.402 (0.339 to 0.467)	0.865 (0.833 to 0.891)
		At ~90% sensitivity	>3.17	0.112	0.900 (0.821 to 0.946)	0.212 (0.171 to 0.260)	0.240 (0.224 to 0.257)	0.885 (0.799 to 0.936)
		At ~90% specificity	>8.61	0.297	0.411 (0.315 to 0.514)	0.886 (0.847 to 0.916)	0.500 (0.403 to 0.597)	0.845 (0.820 to 0.866)
All	SAA (mg/L)	Maximum Youden’s index	>21.2	0.583	0.853 (0.795 to 0.897)	0.729 (0.704 to 0.754)	0.323 (0.299 to 0.348)	0.970 (0.959 to 0.979)
		At ~90% sensitivity	>8.5	0.522	0.902 (0.851 to 0.937)	0.620 (0.592 to 0.647)	0.264 (0.248 to 0.281)	0.977 (0.964 to 0.985)
		At ~90% specificity	>149.3	0.407	0.505 (0.434 to 0.577)	0.901 (0.883 to 0.917)	0.437 (0.383 to 0.492)	0.923 (0.912 to 0.933)
	CRP (mg/L)	Maximum Youden’s index	>10.9	0.553	0.739 (0.671 to 0.797)	0.814 (0.791 to 0.835)	0.376 (0.342 to 0.410)	0.954 (0.942 to 0.963)
		At ~90% sensitivity	>2.0	0.469	0.891 (0.838 to 0.929)	0.577 (0.549 to 0.605)	0.242 (0.227 to 0.257)	0.972 (0.959 to 0.982)
		At ~90% specificity	>27.3	0.442	0.538 (0.466 to 0.609)	0.904 (0.886 to 0.919)	0.458 (0.405 to 0.513)	0.928 (0.917 to 0.938)
	ESR (mm/hr)	Maximum Youden’s index	>15	0.329	0.658 (0.586 to 0.722)	0.672 (0.645 to 0.698)	0.233 (0.210 to 0.257)	0.928 (0.914 to 0.941)
		At ~90% sensitivity	>6	0.264	0.875 (0.819 to 0.915)	0.389 (0.362 to 0.417)	0.178 (0.168 to 0.189)	0.954 (0.933 to 0.968)
		At ~90% specificity	>33	0.244	0.359 (0.293 to 0.430)	0.885 (0.866 to 0.902)	0.320 (0.269 to 0.377)	0.901 (0.891 to 0.911)
	Neutrophil (×103/µL)	Maximum Youden’s index	>9.07	0.332	0.484 (0.413 to 0.555)	0.849 (0.827 to 0.868)	0.326 (0.284 to 0.371)	0.916 (0.904 to 0.926)
		At ~90% sensitivity	>3.22	0.084	0.908 (0.857 to 0.942)	0.177 (0.156 to 0.199)	0.143 (0.137 to 0.150)	0.927 (0.888 to 0.953)
		At ~90% specificity	>10.54	0.253	0.353 (0.288 to 0.425)	0.900 (0.882 to 0.915)	0.348 (0.292 to 0.408)	0.902 (0.892 to 0.911)

Abbreviations: CI, confidence interval; PPV, positive predictive value; NPV, negative predictive value; SAA, serum amyloid A; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate.

증상 발현 24시간 이전에 내원한 환자에서 혈청 아밀로이드 A의 민감도가 0.883일 때 특이도는 0.612였고, C-반응단백질은 민감도가 0.894일 때 특이도가 0.510으로 혈청 아밀로이드 A의 특이도가 C-반응단백질보다 우수하였다. 혈청 아밀로이드 A의 특이도가 0.902일 때 민감도는 0.489, C-반응단백질은 특이도가 0.892일 때 민감도가 0.596으로 민감도는 C-반응단백질이 더 우수한 양상을 보였다. 두 검사의 세균감염 진단에 대한 민감도와 특이도는 전체 대상군에서도 동일한 양상을 보였다.

한편, 증상 발현 24시간 이후에 내원한 환자의 경우 혈청 아밀로이드 A의 민감도가 0.900일 때 특이도는 0.662였고, C-반응단백질은 민감도가 0.900일 때 특이도가 0.532였다. 혈청 아밀로이드 A의 특이도가 0.883일 때 민감도는 0.556, C-반응단백질은 특이도가 0.877일 때 민감도가 0.522로, 두 검사의 민감도나 특이도가 비슷한 판정기준을 각각 적용하는 경우 민감도와 특이도 모두 혈청 아밀로이드 A가 더 높은 양상을 보였다.

본 연구에서 응급실 내원환자의 세균감염 유병률이 13.1%로 낮아 각 검사에 대한 판정기준을 다르게 적용하여도 모든 검사의 음성예측도가 양성예측도보다 높았다.

본 연구에서는 혈청 아밀로이드 A 검사의 세균감염 질환 진단에 대한 유용성을 알아보고자 응급실 내원환자를 대상으로 후향적 의무기록 분석을 시행하였다. 혈청 아밀로이드 A는 C-반응단백질과 상관성이 좋아 두 검사는 서로 대체가 가능하다고 생각되며, 반면 적혈구침강속도는 혈청 아밀로이드 A나 C-반응단백질과의 상관성이 높지 않아 적혈구침강속도가 다른 두 검사와는 증가 양상이 달랐다(Table 1). 다변량분석에서는 C-반응단백질과 달리 혈청 아밀로이드 A가 세균감염에 독립적으로 유의하게 연관된 인자로 나타났다(Table 2). 혈소판크기분포폭 또한 세균감염에 유의한 인자로 확인되었는데, 이는 크기가 큰 혈소판이 전염증작용에 더 높은 효율을 발휘하여 혈소판크기분포폭이 혈소판의 기능 및 활성화의 지표로 간주될 수 있다는 기존 문헌의 내용과 일치하는 것을 확인할 수 있었다[12]. 상대수행능곡선 분석에서는 여러 검사의 조합의 세균감염 진단에 대한 곡선아래면적이 가장 높았고, 그 다음으로 혈청 아밀로이드 A와 C-반응단백질이었다. 하지만 여러 검사의 조합이나 C-반응단백질을 혈청 아밀로이드 A와 비교하였을 때 통계적으로 유의한 개선이 있지 않았기 때문에 여러 검사를 시행하지 않고 혈청 아밀로이드 A 단독 검사만으로도 세균감염의 진단에 도움이 되며, 이는 해당 목적으로 활용하는 경우 혈청 아밀로이드 A 검사가 C-반응단백질 검사의 대체 가능성이 있음을 시사한다(Table 3). 또한 진단성능을 민감도와 특이도 측면에서 보았을 때도 다른 검사와 비교하여 혈청 아밀로이드 A의 성능이 더 우수한 양상을 보였다(Table 4).

이전에도 여러 문헌에서 혈청 아밀로이드 A를 포함한 생물표지자들의 세균감염성 질환에 대한 진단성능이 연구된 바 있다. 신생아 패혈증에서의 정확한 진단을 위해 혈청 아밀로이드 A, 페리틴, 피브리노겐을 포함하여 15가지 생물표지자의 동역학을 평가한 연구에서는 혈청 아밀로이드 A가 신생아 패혈증 진단과 관련하여 가장 유리한 동역학을 가지고 있다고 보고되었다[13]. 또한 복막염 환자에서 C-반응단백질, 프로칼시토닌(procalcitonin)과 혈청 아밀로이드 A의 민감도와 특이도를 평가한 결과, 혈청 아밀로이드 A가 수술 후 첫날 가장 우수한 진단 정확도를 보인다는 결과도 있었다[14]. 급성 충양돌기염에 대한 연구에서는 혈청 아밀로이드 A와 프로칼시토닌이 C-반응단백질보다 진단에 유용하다고 하였다[15]. 이러한 기존 문헌들은 본 연구의 혈청 아밀로이드 A가 세균감염 진단에 유용한 검사라는 결론과 부합하는 것을 알 수 있다.

한편, 이번 연구에서는 세균감염성 질환과 그 외의 질환으로 환자를 진단명에 따라 분류하였고, 대조군에 바이러스 감염, 악성질환 등이 포함되었는데, 기존에 이러한 기타 질환들과 혈청 아밀로이드 A의 연관성에 대한 연구결과 또한 보고되어 있다. 바이러스 감염질환으로 코로나바이러스감염증-19 환자에서 치료 전후의 예후를 분석한 결과, 치료 7일째 혈청 아밀로이드 A의 민감도가 C-반응단백질, 백혈구 수, 호중구 수, 림프구 수, 혈색소와 비교하여 가장 높았다[16]. 인플루엔자 A에 감염된 소아와 세균감염 소아를 건강한 대조군과 비교한 연구에서는 세균감염군의 혈청 아밀로이드 A와 C-반응단백질 농도가 가장 높았고 인플루엔자 A군이 건강한 대조군에 비해 높았다. 또한 인플루엔자 A에 감염된 소아의 조기진단에서 혈청 아밀로이드 A와 호중구 대 림프구 비율의 값이 높게 나타나 진단에 유용함을 나타냈다[17]. 소아에서 로타바이러스에 의한 위장관염 진단에도 혈청 아밀로이드 A가 유용하다는 보고가 있었다[18]. 이번 연구에서 바이러스감염질환군 272명과 세균감염질환군을 제외한 나머지 대조군 944명을 대상으로 분석한 결과에서도, 바이러스감염질환 진단에 대한 혈청 아밀로이드 A의 곡선아래면적은 0.834로 C-반응단백질의 곡선아래면적 0.802보다 유의하게 높았고(P=0.0003), Youden 지수가 최대일 때의 혈청 아밀로이드 A 판정기준치 >14.7 mg/L를 적용한 민감도 0.765, 특이도는 0.809인 반면, C-반응단백질 판정기준치 >4.1 mg/L를 적용한 민감도 0.721, 특이도는 0.791로 바이러스감염질환에 대한 혈청 아밀로이드 A의 진단성능이 C-반응단백질보다 우수한 것을 확인할 수 있었다. 이러한 기존의 연구 및 본 연구의 추가적인 분석결과는 바이러스 감염 질환에서도 혈청 아밀로이드 A가 진단에 유용한 검사임을 시사한다. 또한 혈청 아밀로이드 A의 혈중 농도 증가가 염증이나 감염에 의하여 비특이적으로 발생하지만, 세균감염이나 바이러스 감염에서의 혈청 아밀로이드 A 농도의 증가가 다른 질환보다 높은 점을 진단에 고려하면 감염성 질환과 기타 질환의 감별진단에 도움이 될 것으로 생각된다.

급성 감염과는 연관성이 낮은 다른 질환들에 대한 문헌들도 이전에 보고된 바 있다. 간세포암종 환자에 대한 연구에서는 혈청 아밀로이드 A가 간염과 간경변 환자에 비하여 간세포암 환자군에서 증가했고 초기단계의 간세포암 환자의 진단에 알파태아단백질 검사를 보완할 수 있는 가능성을 보여주었다[19]. 또한 자연 조산의 위험을 예측하는 데도 혈청 아밀로이드 A가 도움이 될 수 있다는 연구도 보고되었다[20]. 이러한 다양한 질환들에 대한 혈청 아밀로이드 A의 유용성에 대한 연구들은 현재 다른 생물표지자와 비교하여 상대적으로 적게 활용되고 있는 혈청 아밀로이드 A의 잠재적인 가능성을 나타낸다.

본 연구는 세균배양에서 양성을 보인 환자가 전체 대상군 1,400명 중 41명으로 수가 많지 않아서 세균감염질환을 진단명을 기반으로 분류하였다는 한계점이 있다. 또한 세균감염질환에서 혈청 아밀로이드 A의 수치가 시간에 따라 변화하는 양상과 C-반응단백질 변화 양상을 비교하지 못하였다. 추가적으로 감염성 질환의 진단에 프로칼시토닌이 유용한 인자로 잘 알려져 있지만[21], 후향적 연구의 특성상 대상군 중 일부인 119명에서만 프로칼시토닌 검사를 시행하여 본 연구에는 프로칼시토닌의 세균감염 진단성능과 다른 검사를 비교하기 어려웠다.

결론적으로, 이번 연구는 혈청 아밀로이드 A가 C-반응단백질을 포함한 다른 검사들보다 독립적으로 응급실 내원환자의 세균감염의 진단에 유용하며, 단독으로 혈청 아밀로이드 A 검사를 시행하여도 세균감염의 진단에 도움이 된다는 것을 시사한다.

Supplementary materials can be found via https://doi.org/10.15263/jlmqa.2023.45.4.156.

이 논문은 대한진단검사정도관리협회(‘대한임상검사정도관리협회’에서 변경) 2023년 학술연구비 지원에 의해 이루어졌다(과제번호: 2023-8).