대한임상검사정도관리협회는 2009년 당화혈색소를 시작으로 2011년 크레아티닌, 지질 및 지단백, 그리고 2022년부터 포도당(시범사업) 등의 검사항목에 대한 정확도기반 신빙도조사사업을 수행하고 있다. 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램은 2011년 1회차에 54개 검사실 참여를 시작으로 점차 참여기관 수가 증가하여 2019년 2회차에는 227개 검사실이 참여하였다[1]. 2020년 일반화학검사 프로그램에서 크레아티닌 항목이 제외되고 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램으로 통합되었다. 이후 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램이 필수 참여 프로그램으로 전환되어 참여기관이 대폭 확대되었다. 저자들은 2020년부터 2021년까지 시행된 정확도기반 크레아티닌검사에 대한 신빙도조사사업 결과를 분석하여 보고하고자 한다.

1. 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램

2020년 및 2021년 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램은 연 2회 시행되었고, 회차당 3개 검체가 발송되었다. 본 프로그램은 크레아티닌과 추정사구체여과율 두 가지 검사항목으로 구성되어 있다. 크레아티닌검사를 위한 검체는 교환가능성이 있는 냉동 혈청을 사용하였다. 검체 제조과정 및 방법은 Clinical and Laboratory Standards Institute 문서 C37-A를 참고하였다[2]. 모든 검체의 크레아티닌 농도 참값은 표준검사실(Reference Material Institute for Clinical Chemistry Standards, Kawasaki, Japan)에서 참고측정방법인 동위원소 희석 질량분석법으로 측정하였다[3]. 추정사구체여과율 계산을 위한 정보는 프로그램 안내문에 제공하였고, 각 검체의 크레아티닌 농도 측정값을 이용하여 계산하도록 하였다. 추정사구체여과율 계산공식은 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)와 Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 4 variable (isotope-dilution mass spectrometry [IDMS]-traceable) 두 가지 공식 중 하나를 선택하도록 하였다.

2. 결과 판정 및 분석

각 기관에서 회신한 크레아티닌 및 추정사구체여과율 정보를 기반으로 통계분석을 하였다. 크레아티닌검사의 판정기준은 National Kidney Disease Education Program에서 제시한 생물학적인 변이에 기반한 총허용오차의 최소요구도를 참고하여 크레아티닌 참값 농도에 따라 구분하였다[4]. 즉 크레아티닌 참값 농도가 1.0 mg/dL 미만인 경우 참값±0.114 mg/dL를 기준으로 하였고, 참값 농도가 1.0 mg/dL 이상인 경우 참값±11.4%를 적용하였다. 추정사구체여과율은 각 공식의 참값±30%를 판정기준으로 하였다. 참여기관에서 최종 회신한 결과를 분석하였고, 검체와 검사시약 제조사별 크레아티닌검사 바이어스를 각각 평가하였다. 전체 참여기관에서 회신한 결과값의 25 백분위수(Q1)와 75 백분위수(Q3)를 사용하여 사분 범위(interquartile range, IQR)를 계산하고, Q1–1.5×IQR 미만 또는 Q3+1.5×IQR 초과한 경우를 이상치로 간주하여 바이어스 평가를 위한 분석에서 제외하였다.

1. 참여기관 수

2020년부터 2021년까지 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램에 참여하여 크레아티닌 측정값 결과를 최종 회신한 기관 수는 1,623–1,664개였다(Table 1). 크레아티닌검사를 시행한다고 회신한 기관 중 약 0.2%–0.5% 검사실에서 최종 결과를 전송하지 않았다(2020년 1회차 4개 기관, 2020년 2회차 7개 기관, 2021년 1회차 7개 기관, 2021년 2회차 9개 기관).

Table 1 . Number of laboratories that participated in the accuracy-based creatinine testing program.

Year-round	No. of participant laboratories
	Creatinine	eGFR
		All	CKD-EPI	MDRD 4 variable (IDMS-traceable)
2020-1st	1,645	547	98	449
2020-2nd	1,664	569	101	468
2021-1st	1,623	573	102	471
2021-2nd	1,645	580	121	459

Abbreviations: eGFR, estimated glomerular filtration rate; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; IDMS, isotope-dilution mass spectrometry..

추정사구체여과율은 총 547–580개 기관에서 회신하였고, CKD-EPI 공식을 사용하는 기관은 98–121개, MDRD 4 variable (IDMS-traceable) 공식을 사용하는 기관은 449–471개였다(Table 1). 약 0.2%–0.5% 검사실에서 최종 추정사구체여과율 결과를 전송하지 않았다(2020년 1회차 1개 기관, 2020년 2회차 3개 기관, 2021년 1회차 2개 기관, 2021년 2회차 3개 기관).

2. 크레아티닌 검사장비, 검사시약 및 검사원리 분포

2021년 2회차 기준으로 크레아티닌검사에 사용되는 검사장비 및 검사시약 현황을 부록 표에 요약하였다(Supplements 1, 2). 다빈도 검사장비 제조사는 Hitachi High-Tech Corp. (441개), Beckman Coulter (301개), Roche Diagnostics (272개), Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics (135개), Biosystems (87개) 순이었다. 다빈도 검사시약 제조사는 Sekisui Medical (397개), Roche Diagnostics (270개), Beckman Coulter (238개), Stanbio Laboratory (89개), Biosystems (87개), Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics (87개), Shinwha Medi (59개) 순이었다.

2021년 2회차 자료의 크레아티닌 검사원리 분포는 kinetic Jaffe without compensation 방법을 사용하는 검사실이 48.4%로 가장 높았고, kinetic Jaffe with compensation 22.4%, rate blanked compensated kinetic Jaffe 17.6%, enzymatic 9.5% 순이었다(Table 2).

Table 2 . Distribution of assay principles for creatinine.

Method*	No. of participants (%)
Kinetic Jaffe without compensation	796 (48.4)
Kinetic Jaffe with compensation	368 (22.4)
Rate blanked compensated kinetic Jaffe	289 (17.6)
Enzymatic	156 (9.5)
Others	36 (2.2)
Total	1,645 (100.0)

*Data from accuracy-based creatinine testing program (2021-2nd round)..

3. 크레아티닌 및 추정사구체여과율 바이어스

크레아티닌검사의 평균 바이어스는 약 –2.9%에서 6.55%였다(Table 3). 주요 검사시약 제조사 및 검사원리별 바이어스 경향은 Fig. 1 및 Fig. 2에 기술하였다. 크레아티닌 참값이 1.0 mg/dL 이하인 저농도인 검체는 양성 바이어스 경향을 보이고, 2.0 mg/dL 이상인 고농도 검체는 음성 바이어스 경향을 보였다(Fig. 3). CKD-EPI 공식은 약 –4.7%에서 3.7%, MDRD 4 variable (IDMS-traceable) 공식은 약 –3.2%에서 5.3%의 평균 바이어스를 보였다(Table 4).

Table 3 . Mean bias of participants of the accuracy-based creatinine proficiency testing program for creatinine.

Year-round	Specimen name	No. of participants*	Creatinine
			Target value (mg/dL)	Mean bias (mg/dL)	Mean bias (%)
2020-1st	CAC-20-01	1,592	1.57	0.052	3.32
	CAC-20-02	1,545	2.92	–0.085	–2.90
	CAC-20-03	1,583	4.12	–0.082	–2.00
2020-2nd	CAC-20-04	1,533	1.88	–0.029	–1.53
	CAC-20-05	1,592	3.39	–0.046	–1.37
	CAC-20-06	1,591	3.69	–0.055	–1.49
2021-1st	CAC-21-01	1,597	0.85	0.056	6.55
	CAC-21-02	1,587	1.37	0.015	1.06
	CAC-21-03	1,504	1.83	0.021	1.17
2021-2nd	CAC-21-04	1,599	0.89	0.045	5.08
	CAC-21-05	1,579	1.22	0.022	1.77
	CAC-21-06	1,549	1.72	0.013	0.75

Abbreviations: IQR, interquartile range; Q1, 25th percentile; Q3, 75th percentile..

*Number of participants without outlier; The outliers were defined as less than Q1–1.5×IQR or greater than Q3+1.5×IQR and were excluded from analysis..

Table 4 . Mean bias of participants of the accuracy-based creatinine proficiency testing program based on the eGFR.

Year-round	Specimen name	eGFR
		CKD-EPI				MDRD 4 variable (IDMS-traceable)
		No. of participants*	Target value (mL/min/1.73 m2)	Mean bias (%)		No. of participants*	Target value (mL/min/1.73 m2)	Mean bias (%)
2020-1st	CAC-20-01	88	59.9	–3.6		443	53.7	–0.7
	CAC-20-02	92	29.5	3.5		427	27.7	5.3
	CAC-20-03	89	10.0	3.4		429	10.5	4.5
2020-2nd	CAC-20-04	92	35.2	3.7		452	31.4	4.3
	CAC-20-05	98	21.4	2.6		455	20.2	3.4
	CAC-20-06	90	13.5	2.9		454	13.0	3.5
2021-1st	CAC-21-01	96	91.9	–4.7		457	78.5	–3.2
	CAC-21-02	97	64.1	–0.3		441	57.5	1.5
	CAC-21-03	93	31.6	–0.6		453	29.2	1.2
2021-2nd	CAC-21-04	114	89.7	–3.9		433	85.8	–3.1
	CAC-21-05	117	68.7	–1.9		414	62.9	0.2
	CAC-21-06	114	32.7	–1.2		427	30.7	0.4

Abbreviations: eGFR, estimated glomerular filtration rate; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; IDMS, isotope-dilution mass spectrometry; IQR, interquartile range; Q1, 25th percentile; Q3, 75th percentile..

*Number of participants without outlier; The outliers were defined as less than Q1–1.5×IQR or greater than Q3+1.5×IQR and were excluded from analysis..

Figure 1. Mean percent bias change for creatinine of major reagent manufacturers in the accuracy-based creatinine testing program (2020–2021).

Figure 2. Mean percent bias change for creatinine based on the assay principle in the accuracy-based creatinine testing program (2020–2021).

Figure 3. (A, B) Box-and-whisker plots of creatinine assay depending on the target value of creatinine.

4. 크레아티닌 및 추정사구체여과율 적합성

크레아티닌검사의 적합성은 CAC-20-02 검체가 95.0%로 가장 높았고 CAC-21-01 검체가 69.2%로 가장 낮았다(Table 5). 추정사구체여과율의 적합성은 CKD-EPI 공식이 91.8%에서 99.2%였고, MDRD 4 variable (IDMS-traceable) 공식은 96.9%에서 99.8%였다(Table 5).

Table 5 . Acceptable performance for the accuracy-based creatinine testing program.

Year-round	Specimen name	Acceptable performance
		Creatinine	eGFR
			CKD-EPI	MDRD 4 variable (IDMS-traceable)
2020-1st	CAC-20-01	1,458 (88.6)	93 (94.9)	448 (99.8)
	CAC-20-02	1,562 (95.0)	93 (94.9)	445 (99.1)
	CAC-20-03	1,559 (94.8)	90 (91.8)	441 (98.2)
2020-2nd	CAC-20-04	1,536 (92.3)	97 (96.0)	461 (98.5)
	CAC-20-05	1,546 (92.9)	98 (97.0)	461 (98.5)
	CAC-20-06	1,561 (93.8)	95 (94.1)	454 (97.0)
2021-1st	CAC-21-01	1,123 (69.2)	99 (97.1)	463 (98.3)
	CAC-21-02	1,425 (87.8)	99 (97.1)	464 (98.5)
	CAC-21-03	1,491 (91.9)	100 (98.0)	459 (97.5)
2021-2nd	CAC-21-04	1,364 (82.9)	120 (99.2)	452 (98.5)
	CAC-21-05	1,410 (85.7)	120 (99.2)	455 (99.1)
	CAC-21-06	1,532 (93.1)	118 (97.5)	445 (96.9)

Values are presented as number (%)..

Abbreviations: eGFR, estimated glomerular filtration rate; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; IDMS, isotope-dilution mass spectrometry..

정확도기반 크레아티닌검사 프로그램이 검사실의 자발적인 참여로 이루어졌던 2011년부터 2019년 동안 크레아티닌검사의 평균 바이어스는 2011년 1회차 10.82%에서 2019년 2회차 0.20%로 지속적인 감소 추세를 보였다[1,3]. 2020년과 2021년 평균 크레아티닌검사 바이어스는 각각 –0.99%와 2.73%로 참여기관이 확대되면서 평균 바이어스가 소폭 상승하였다. 각 연도의 평균 바이어스는 사업에 사용된 크레아티닌 검체 농도, 검사시약 종류, 표준화된 보정물질 사용 여부 등 다양한 요인에 의해 영향을 받았을 것으로 추정된다.

2021년 2회차 기준으로 전체 참여기관 1,645개 중 823개(50%) 검사실은 검사장비와 검사시약 제조사가 동일하였다. 검사장비와 검사시약 제조사가 서로 다르더라도 현재 국내에 유통되는 대다수 크레아티닌 검사시약은 보정물질과 함께 관리번호별로 질병관리청과 대한진단검사의학회에서 공동으로 실시하는 체외진단제품에 대한 품질인증을 받고 있기 때문에 대다수 검사실에서 표준화된 검사법으로 크레아티닌검사를 시행하고 있을 것으로 추정된다. 다만 본 프로그램에서는 참여기관에서 사용한 보정물질 정보를 수집하지 않아 크레아티닌검사에 측정소급성이 유지되는지 여부를 확인할 수 없었다.

2019년 4회차 일반화학검사 프로그램에 참여한 1,711개 참여기관의 크레아티닌 검사원리 분포는 kinetic Jaffe without compensation법 55.9% (957개 기관), kinetic Jaffe with compensation법 21.6% (370개 기관), rate blanked compensated kinetic Jaffe법 15.1% (258개 기관), enzymatic법 5.8% (100개 기관) 순이었다[5]. 2021년 2회차 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램 자료에 의하면 1,645개 참여기관 중 enzymatic법 사용 기관의 비율이 9.5% (156개 기관)로 증가하여 2019년에 비해 Jaffe-like chromogen의 간섭 영향이 적은 검사법을 선택하는 검사실이 많아졌다.

크레아티닌 참값 농도가 1.0 mg/dL 미만인 CAC-21-01과 CAC-21-04 검체는 전체 참여기관의 평균 바이어스가 각각 6.5%, 5.1%로 참값 농도가 1.0 mg/dL 이상인 검체의 평균 바이어스(–2.9%에서 3.3%)와 비교하여 상대적으로 컸다. 또한 참값 농도가 1.0 mg/dL 미만인 두 개 검체의 검사실 간 변이계수는 각각 9.9%와 8.3%로 1.0 mg/dL 이상인 검체의 검사실 간 변이계수 분포(4.3%에서 6.8%)보다 컸다. 추가로 주목할 사항은 크레아티닌 농도 2.0 mg/dL 이상의 검체에서 평균적으로 음성 바이어스 경향을 보인다는 것이다. 이러한 경향성은 국내•외 정확도기반 크레아티닌검사 외부정도관리 결과에서 동일하게 확인할 수 있었다[1,6,7]. 저농도와 고농도 검체의 크레아티닌검사 바이어스 경향이 서로 다른 것은 보정, 검사원리 등의 영향이라고 추정되나 정확한 원인 파악을 위해서는 추가 연구가 필요하다고 생각된다.

참여기관의 크레아티닌검사 적합도는 참값 농도에 따라 큰 차이를 보였다. CAC-21-01과 CAC-21-04 두 개 검체를 제외하면 약 85% 이상의 참여기관이 ‘acceptable’로 판정을 받았다. 2011년 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램이 처음 시작되었을 때 참여기관의 적합도가 33.3%였던 것과 비교하면 괄목할 만한 증가라고 생각된다[3]. 2011년부터 2017년까지 시행된 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램 결과를 보면 국내에 표준화된 보정물질 보급이 보편화된 2014년 이후에는 75%에서 85%가량이 ‘acceptable’로 판정을 받았다[3]. 이 당시에는 주로 중대형 기관이 사업에 참여했던 것을 고려하면 소규모 기관 참여가 대폭 증가한 2020년과 2021년의 크레아티닌검사 적합도 비율이 85% 이상이기 때문에 검사 표준화의 영향이 많은 임상검사실에 반영되고 있다고 생각할 수 있다. 다만, 여전히 일부 검사실의 크레아티닌검사 바이어스가 크고, 특히 Jaffe법에 기반한 검사원리를 사용하는 기관은 저농도 검체의 바이어스가 상대적으로 크기 때문에 크레아티닌검사의 바이어스 개선을 위한 지속적인 노력이 필요하다고 생각된다.

혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 기관 중 CKD-EPI 또는 MDRD 4 variable (IDMS-traceable) 두 가지 공식으로 추정사구체여과율을 보고하는 기관은 약 33.3%에서 35.3%였다. 본 프로그램은 위 두 가지 공식만 선택할 수 있었는데, 이외 공식으로 추정사구체여과율을 보고하는 검사실이 있을 것으로 생각된다[8]. 하지만 이를 감안하더라도 추정사구체여과율 보고율이 90% 이상인 미국, 호주 등 국가에 비해 낮다[9]. 추정사구체여과율은 만성신질환 및 급성신손상 등 신장 기능을 평가하는 데 유용하게 사용되므로 혈청 크레아티닌 농도를 측정하는 검사실은 추정사구체여과율을 함께 보고하는 것이 권장된다[10]. 본 프로그램은 프로그램 안내문을 통해 추정사구체여과율의 중요성과 계산공식에 대한 정보, 그리고 보고방법 등을 제공하고 있다.

결론적으로, 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램은 기질효과를 최소화하고 교환가능성이 있는 검체로 외부정도관리를 시행하며, 참고측정방법으로 참값을 부여하여 검사법 종류와 상관없이 검사의 정확도를 객관적으로 비교 평가할 수 있는 장점이 있다. 각 참여기관에서는 본 프로그램의 지속적인 참여를 통해 크레아티닌검사의 정확도 향상을 위해 노력하는 것이 권장된다.

Supplementary materials can be found via https://doi.org/10.15263/jlmqa.2022.44.3.136.