추정사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)은 전반적인 신기능 평가에 사용되는 대표적인 지표로 만성신질환(chronic kidney disease) 및 급성신손상(acute kidney injury)의 진단 및 치료 기준에 사용된다[1]. 크레아티닌, 시스타틴 C, 베타-2 저분자글로불린 등 다양한 표지자로 eGFR을 계산할 수 있으며, 임상검사실에서는 주로 혈청 크레아티닌 농도를 이용한다[2]. 검사실에서는 크레아티닌검사의 정확도(accuracy)를 보장하기 위해 측정소급성(metrological traceability)이 검증된 보정물질(calibrator)을 사용해야 하고, 또한 주기적으로 검사의 정확도를 평가할 수 있는 외부정도관리를 시행해야 한다[3,4].

대한임상검사정도관리협회에서는 2011년부터 정확도기반 크레아티닌검사 신빙도조사사업을 시행하고 있으며, 2011년부터 2017년까지 시행된 정확도기반 크레아티닌검사의 정확도 경향성을 보고하였다[4]. 정확도기반 크레아티닌검사 신빙도조사는 2019년까지 임상검사실의 자발적 참여로 진행되었으나, 2020년부터 협회 외부정도관리에 참여하는 모든 검사실이 필수적으로 참여해야 하는 기본 프로그램으로 전환되었다. 즉 2019년까지 주로 중대형 검사실에서 참여했다면 2020년부터는 많은 수의 중소형 검사실 참여가 이루어졌다. 정확도기반 신빙도조사에 참여하는 기관 수가 대폭 증가하면서 처음 사업에 참여하는 기관 수도 많았고, 또한 검사 시약 및 장비 종류가 다양해졌다. 국내 임상검사실의 전반적인 크레아티닌검사 정확도를 평가하기 위해서는 대규모 기관이 참여한 정확도기반 신빙도조사사업 결과 분석이 필요하다.

본 연구의 목적은 지속적으로 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램에 참여해온 기관과 신규 참여기관 간의 크레아티닌검사 정확도를 비교 분석하여 국내 임상검사실의 전반적인 크레아티닌검사 정확도를 파악하는 것이다.

1. 정확도기반 크레아티닌검사 신빙도조사 자료

대한임상검사정도관리협회에서 2020년(1회차 및 2회차)부터 2021년(1회차)까지 시행한 총 3개 회차의 정확도기반 크레아티닌검사 신빙도조사 원시 자료를 사용하였다. 각 신빙도조사는 회차별로 3개 검체를 사용하였다. 자료 수집 시 참여기관에서 회신하지 않은 결과는 결측치로 간주하여 제외하였다. 또한 참여기관에서 결과를 회신할 때 사무적 오차로 인한 결과 입력 오류 가능성이 높은 경우, 그리고 매우 큰 계통오차는 이상치로 간주하여 제외하였다. 본 연구에서 크레아티닌검사 바이어스가 참값±50.0%를 초과하는 경우 이상치로 정의하였다.

2. 자료 분석

2020년부터 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램이 필수 참여 프로그램으로 전환되었기 때문에 신빙도조사 참여 시점을 기준으로 두 개 집단(2019년 이전 참여 집단 vs. 2020년 이후 참여 집단)으로 구분하였다. 두 집단의 신빙도조사 회차별 크레아티닌검사 바이어스, 각 회차에 사용된 개별 검체의 바이어스, 그리고 검체별 적합성 비율을 각각 비교하였다. 적합성 기준은 정확도기반 크레아티닌 신빙조사사업 판정기준(크레아티닌 농도 >1.0 mg/dL, 참값±11.4%; 크레아티닌 농도 ≤1.0 mg/dL, 참값±0.114 mg/dL)을 적용하였다[4].

크레아티닌 참값 농도에 따른 바이어스를 분석하기 위해 참값 농도에 따라 4개 구간(G1: 크레아티닌 <1.0 mg/dL [n=1]; G2: 1.0≤ 크레아티닌 <2.0 mg/dL [n=4]; G3: 2.0≤ 크레아티닌 <3.0 mg/dL [n=1]; G4: 크레아티닌 ≥3.0 mg/dL [n=3])으로 구분하였다. 각 참여기관의 주요 검사시약 제조사(Beckman Coulter [Brea, CA, USA], Roche [Basel, Switzerland] 및 Sekisui Medical [Tokyo, Japan])의 3개를 선정하여 신빙도조사 참여 시점에 따른 바이어스를 비교하였다. 바이어스 비교에 포함된 3개 시약 제조사 제품을 사용하는 검사실 수와 총 분석 검체 수는 2019년 이전 참여 집단의 경우 Beckman Coulter는 79개 검사실 666개 검체, Roche는 92개 검사실 770개 검체, Sekisui Medical은 73개 검사실 627개 검체였고, 2020년 이후 참여 집단의 경우 Beckman Coulter는 192개 검사실 1,476개 검체, Roche는 200개 검사실 1,566개 검체, Sekisui Medical은 358개 검사실 2,820개 검체였다. 마지막으로 두 집단의 검사실 간 변이계수를 분석하였다.

두 집단 간 바이어스 분석은 Mann-Whitney U test로 시행하였고 통계 분석은 MedCalc Statistical Software ver. 20.111 (MedCalc Software Ltd., Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2022)을 사용하였다.

2020년부터 2021년 1회차까지 정확도기반 크레아티닌검사 신빙도조사사업에 참여한 기관은 회차에 따라 1,606–1,657개였다. 이 중 약 18%는 2019년 이전 참여 경험이 있었고, 약 82%가량은 2020년 이후 처음 신빙도조사에 참여하였다. 참여 시점에 따른 집단 구분은 Supplement 1에 정리하였다.

3개 회차 모두 2019년 이전부터 신빙도조사 사업에 참여해 온 집단의 평균 절대값 바이어스가 2020년 이후 처음 참여한 집단과 비교하여 통계적으로 유의하게 작았다(2020년 1회차: 3.8% vs. 5.2%, P<0.001; 2020년 2회차: 3.3% vs. 4.8%, P<0.001; 2021년 1회차: 4.1% vs. 7.4%, P<0.001) (Fig. 1). 개별 검체의 바이어스 비교에서 CAC-20-02 검체를 제외한 모든 검체에서 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램에 지속적으로 참여한 검사실의 바이어스가 통계적으로 유의하게 작았다(Fig. 2).

Figure 1. Comparison of creatinine assay bias by sample between accuracy-based creatinine proficiency testing (ABCr) proficiency testing (PT) participating laboratories before 2019 and after 2020.

Figure 2. Comparison of creatinine assay bias by proficiency testing (PT) round between accuracy-based creatinine proficiency testing (ABCr) PT participating laboratories before 2019 and after 2020.

크레아티닌 참값 농도 구간에 따른 분석에서 G3 구간을 제외하고 2019년 이전부터 사업에 참여해 온 집단의 바이어스가 통계적으로 유의하게 작았다(G1: 5.7% vs. 10.6%, P<0.001; G2: 3.6% vs. 5.7%, P<0.001; G3: 4.3% vs. 5.0%, P=0.282; G4: 3.2% vs. 4.6%, P<0.001) (Fig. 3).

Figure 3. Comparison of creatinine assay bias by creatinine (Cr) target value concentration between accuracy-based creatinine proficiency testing (ABCr) proficiency testing (PT) participating laboratories before 2019 and after 2020.

2019년 이전부터 사업에 참여해 온 기관은 검체에 따라 91.9%–98.7%의 적합성을 보였고, 2020년 이후 참여한 기관은 64.9%–94.3%의 적합성을 보였다(Table 1).

Table 1 . Comparison of acceptability of creatinine assay results

Sample name	Creatinine target value (mg/dL)	Labs that have participated in ABCr PT before 2019		Labs that have participated in ABCr PT after 2020
		Total no.	Acceptable performance*	Total no.	Acceptable performance*
CAC-20-01	1.57	303	293 (96.7)	1,338	1,165 (87.1)
CAC-20-02	2.92	303	299 (98.7)	1,340	1,263 (94.3)
CAC-20-03	4.12	303	298 (98.3)	1,338	1,261 (94.2)
CAC-20-04	1.88	303	298 (98.3)	1,354	1,238 (91.4)
CAC-20-05	3.39	303	297 (98.0)	1,355	1,249 (92.2)
CAC-20-06	3.69	303	298 (98.3)	1,355	1,263 (93.2)
CAC-21-01	0.85	297	273 (91.9)	1,309	850 (64.9)
CAC-21-02	1.37	298	289 (97.0)	1,314	1,136 (86.5)
CAC-21-03	1.83	298	292 (98.0)	1,311	1,199 (91.5)

Values are presented as number of number (%).

Abbreviations: ABCr, accuracy-based creatinine proficiency testing; PT, proficiency testing.

*Acceptability criteria are ±0.114 mg/dL when the creatinine target concentration is less than 1.0 mg/dL, and ±11.4% when the creatinine target concentration is 1.0 mg/dL or greater.

2020년 1회차 자료에서, 2019년 이전부터 사업에 참여해 온 기관은 Roche, Beckman Coulter, Sekisui Medical, Siemens (Munich, Germany), Diasys (Waterbury, CT, USA) 제조사 검사시약을 사용하는 기관 비율이 약 89.4% (271/303)였고, 2020년 이후 사업 참여기관은 상기 5개 제조사 검사시약을 사용하는 기관 비율이 약 54.1% (724/1,338)였다. 참여기관에서 다빈도로 사용하는 시약 제조사 3개 모두 신빙도조사사업 참여 시점에 따라 통계적으로 유의한 바이어스 차이가 있었다(Roche: 3.2% vs. 4.1%, P<0.001; Beckman Coulter: 3.1% vs. 4.4%, P<0.001; Sekisui Medical: 4.0% vs. 5.8%, P<0.001) (Fig. 4, Supplement 2). Roche, Beckman Coulter, Sekisui Medical을 포함한 주요 시약 제조사의 검체별 바이어스 분포는 Supplement 3과 같다.

Figure 4. Comparison of creatinine assay bias of three reagent manufacturers between accuracy-based creatinine proficiency testing (ABCr) proficiency testing (PT) participating laboratories before 2019 and after 2020. The instruments used were from the following companies: Beckman Coulter (Brea, CA, USA), Roche (Basel, Switzerland), and Sekisui Medical (Tokyo, Japan).

2019년 이전 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램에 참여한 경험이 있는 검사실의 검사실 간 변이계수는 검체에 따라 약 3.7%–7.1%였고, 2020년 이후 처음 참여한 검사실의 검사실 간 변이계수는 약 6.3%–10.7% 분포를 보였다(Supplement 4).

2019년 이전부터 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램에 지속적으로 참여해온 기관이 2020년 이후 처음 참여한 기관보다 통계적으로 유의한 수준으로 크레아티닌검사의 정확도가 높았고, 또한 검사실 간 변이계수가 작았다. 2019년 일반화학검사 프로그램(4차)에 참여한 기관 중 크레아티닌 결과를 회신한 기관 수는 1,711개, 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램(2차)에 참여한 기관 수는 227개로 크레아티닌검사를 시행하는 임상검사실의 약 13%가 정확도기반 프로그램에 참여하였다[5,6]. 2020년 1회차 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램에 참여한 기관 수는 총 1,645개로 이 중 처음 정확도기반 프로그램에 참여하는 기관은 1,186개(72%)였다. 이 1,186개 기관의 대부분은 2019년까지 일반화학검사 프로그램을 통해 크레아티닌검사의 외부정도관리를 실시했을 것으로 생각된다.

일반화학검사 프로그램과 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램은 크게 두 가지 차이점이 있다. 첫째, 두 프로그램에서 사용하는 신빙도조사 물질의 성상이 서로 다르다. 일반화학검사 프로그램의 경우 주로 상업화된 정도관리물질을 사용하는 반면, 정확도기반 프로그램은 실제 환자 검체 성상과 동일한 교환 가능성이 있는 냉동 혈청(commutable frozen serum)을 사용한다. 둘째, 두 프로그램의 결과 판정방식이 서로 다르다. 일반화학검사 프로그램은 참여기관이 포함된 ‘peer group’별로 외부정도관리 결과를 해석하기 때문에 특정 검사방법(또는 검사시약 제조사)에 계통오차가 있더라도 동일한 ‘peer group’ 내에서 ±3.0 표준편차지수법에 의한 판정에서 ‘acceptable’ 결과를 얻을 수 있다. 하지만 정확도기반 프로그램의 경우, 참고 측정방법으로 측정한 참값으로 외부정도관리 결과를 평가하기 때문에 검사방법 분류에 상관없이 계통오차를 정량적으로 파악할 수 있다[4].

2019년 이전부터 정확도기반 프로그램에 지속적으로 참여해온 검사실은 검사의 품질관리를 위해 더 많은 노력을 기울였을 것으로 생각된다. 통상적으로 검사실에서는 외부정도관리 결과가 판정기준을 벗어나는 경우 그 원인을 찾고 이를 교정하기 위한 노력을 수행한다[7]. 일반화학검사 프로그램과 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램에 동시에 참여하는 기관에서 일반화학검사 프로그램에서는 모든 검체가 판정기준을 만족하였지만, 정확도기반 결과에서 계통오차로 인해 판정기준을 벗어나는 사례를 찾을 수 있다. 즉 정확도기반 프로그램에 지속적으로 참여한 기관은 일반화학검사 프로그램 이외에 참값에 기반한 크레아티닌검사의 정확도를 함께 관리해왔기 때문에 바이어스가 상대적으로 작았을 것이라고 예상된다[4].

소규모 검사실에서 사용하는 검사장비 및 검사시약 종류가 중대형 검사실에서 주로 사용하는 제조사 종류와 차이가 있기 때문에 신빙도조사 결과에 영향을 미쳤을 가능성도 있다. 하지만 주요 3개 제조사의 바이어스를 신빙도조사 참여 시점에 따라 분석한 결과에서 지속적으로 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램에 참여해 온 검사실의 바이어스가 모두 통계적으로 유의하게 작았기 때문에 동일한 체외진단제품을 사용한다고 하더라도 검사의 질관리에 대한 노력이 뒷받침되어야 한다는 것을 알 수 있다. Sekisui Medical 시약을 사용하는 기관은 2019년 이전 참여 그룹과 2020년 이후 참여 그룹의 평균 절대값 바이어스 차이가 Beckman Coulter와 Roche 시약을 사용하는 기관보다 더 컸다. 이는 저농도 검체(CAC-21-01, 참값 0.85 mg/dL)에서 Sekisui Medical 시약의 바이어스가 Beckman Coulter와 Roche보다 상대적으로 큰 것이 주요한 원인이라고 판단하였다.

크레아티닌검사의 정확도에 영향을 미치는 주요한 요소는 측정소급성이다. 현재 국내에서 시행되는 대다수 크레아티닌검사는 표준화된 보정물질에 측정소급성이 있는 검사법을 채택하고 있다. 따라서 제조사에서 제공하는 보정물질과 검사시약의 성능이 일선 검사실의 크레아티닌검사 정확도와 밀접한 연관이 있을 것으로 생각된다. 추가로, 소규모 검사실에는 대개 진단검사의학 전문의가 상근하지 않기 때문에 이러한 점도 검사의 정확도 관리에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 이와 관련된 부분은 추가 연구가 필요하다.

결론적으로, 본 연구에서 2019년 이전부터 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램에 참여해온 검사실이 2020년 이후 처음 이 사업에 참여한 기관보다 크레아티닌 바이어스가 작았다. 임상검사실에서 정확도기반 크레아티닌검사 프로그램을 통해 참값에 기반한 크레아티닌검사의 정확도를 평가할 수 있으므로 지속적인 사업 참여를 통해 검사의 품질 향상을 위해 노력할 필요가 있다.

Supplementary materials can be found via https://doi.org/10.15263/jlmqa.2022.44.4.199.

이 연구는 대한임상검사정도관리협회의 2021년도 학술연구과제 연구비(과제번호: 2021-3) 지원으로 수행되었다.