심부전은 여러 원인에 의하여 심실의 혈액 박출 또는 충만이 정상적으로 이루어지지 않아 호흡곤란 및 기타 징후들이 동반될 수 있는 임상 증후군이다[1,2]. 국내 건강보험공단 자료에 따르면 2018년 인구 10만 명당 보통 유병률은 50–59세 1,922, 60–69세 4,494, 70–79세 9,997, 80세 이상 7,483으로 연령이 증가함에 따라 유병률이 급격히 증가하는 경향을 보였다[3]. 또한 심부전으로 인한 사망률도 증가 추세이며, 심부전은 뇌•심혈관계 질병 사망에서 세 번째로 흔한 원인질환에 해당한다[4,5].

심부전의 진단, 예후 판정 및 급성 호흡곤란의 감별진단을 위한 심장표지자로 전통적으로 B-type natriuretic peptide (BNP) 또는 N-terminal pro-BNP (NT-proBNP)가 사용되어 왔다[2,5]. 최근 suppression of tumorigenicity 2 (ST2)가 급•만성 심부전 환자에서 심혈관계 스트레스와 섬유화(fibrosis)를 반영하여 불량한 예후를 예측할 수 있는 심장표지자로 제시되어 임상에서 이용되고 있다[6-8]. 혈청 soluble ST2 (sST2) 농도가 높을수록 심부전 및 급성관상동맥증후군 환자에서 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있고, 심부전 예후 판정 시 임상적으로 널리 사용되는 기준치는 35 ng/mL이다[6-9]. 그러나 sST2는 질병 특이도가 부족하여 심부전 이외에도 다양한 심장질환, 호흡기계 질환, 자가면역질환, 염증질환, 감염증, 암 등 다양한 임상 상황에서 상승할 수 있다[7].

다양한 sST2 검사 중 국내에서는 Critical Diagnostics사(San Diego, CA, USA) enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 키트가 널리 사용되고 있다[10,11]. 제조사에서는 연령대에 따라 sST2 값에 유의한 차이를 보이지 않는다고 하였으나 전체 연구대상자 대비 고령자의 비율은 60–69세 14.1%, 70세 이상 8.2%에 불과하였다[12,13]. 국내 건강인을 대상으로 한 혈청 sST2 참고구간 설정 연구에서도 고령자를 충분히 포함하지는 못하였다[10]. 따라서 이 연구에서는 60세 이상 참고집단에서 혈청 sST2의 참고구간을 설정하였다.

이 연구는 중앙보훈병원 기관생명윤리위원회의 승인을 받은 후 시행되었으며(BOHUN 2018-10-008), 2018년 11월에서 2019년 3월 사이 다양한 진료과에서 중앙보훈병원 진단검사의학과로 혈청 creatinine, high-sensitive troponin I (hsTnI), BNP 또는 NT-proBNP 검사가 함께 의뢰된 60세 이상의 한국인을 대상으로 하였다. 아래 기준을 모두 만족하는 경우 연구대상자로 선정하였다.

(1) 고혈압, 당뇨, 심부전, 협심증, 심근경색의 과거력 없음

(2) 표준화된 Modification of Diet in Renal Disease 공식으로 계산된 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR) [14,15]: >60 mL/min/1.73 m² (60–69세), >50 mL/min/1.73 m² (70세 이상)

(3) hsTnI <34.2 pg/mL(남성), <15.6 pg/mL(여성) [16]

(4) BNP <40 pg/mL 또는 NT-proBNP <125 pg/mL [2,5]

혈청 creatinine 값은 rate blanked and compensated Jaffe 방법을 사용한 Cobas 시약과 Cobas8000 c702 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를, hsTnI 및 BNP 값은 ARCHITECT i2000SR (Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA)를, NT-proBNP 값은 Cobas6000 e602 (Roche Diagnostics)를 이용하여 측정하였다.

대상자의 잔여 혈청을 –80℃에 냉동 보관하였다가 이후 해동하여 Presage ST2 ELISA kit (Critical Diagnostics)로 검사를 1회 시행하였다. sST2 참고구간 설정 시 CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute) EP28-A3C에 따라 Robust 방법을 이용하였고 중앙 95% 값을 참고구간으로 정하였다[17]. 이상치 검출을 위하여 Dixon-Reed 및 Tukey 방법을 적용하였고, 통계분석을 위하여 MedCalc Software ver. 16.2.1 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium)를 사용하였다.

연구대상자 수는 153명(남성 99명, 여성 54명)이었고 평균연령은 73.4±7.8세(남성 74.4±6.9세, 여성 71.8±9.1세), 연령 범위는 60–92세였다. 이 중 남성 9명과 여성 2명의 혈청 sST2 측정값이 이상치로 판정되어 분석에서 제외하였다. 대상자들의 검사결과 값의 분포는 다음과 같았다: eGFR (90 mL/min/1.73 m² 초과 72명[남성 43명, 여성 29명], 61–90 mL/min/1.73 m² 70명[남성 49명, 여성 21명], 51–60 mL/min/1.73 m² 11명[남성 7명, 여성 4명]), hsTnI (10 pg/mL 미만 141명[남성 89명, 여성 52명], 10.0–34.1 pg/mL 남성 10명, 10.0–15.5 pg/mL 여성 2명), BNP (10 pg/mL 미만 8명[남성 6명, 여성 2명], 10.0–39.9 pg/mL 37명[남성 28명, 여성 9명]), NT-proBNP (50 pg/mL 미만 66명[남성 42명, 여성 24명], 50.0–99.9 pg/mL 33명[남성 19명, 여성 14명], 100.0–124.9 pg/mL 9명[남성 4명, 여성 5명]).

60세 이상 한국인에서 측정된 혈청 sST2 농도 분포는 Fig. 1과 같았다. sST2 중앙값(사분위수 범위)은 남성 32.9 ng/mL(범위, 25.1–39.7 ng/mL), 여성 26.9 ng/mL(범위, 23.5–34.4 ng/mL)로 남성의 sST2 농도가 여성보다 유의하게 높았다(P=0.0117). 혈청 sST2 참고구간은 남성 10.5 ng/mL (90% 신뢰구간, 7.0–13.8 ng/mL)에서 54.7 ng/mL (90% 신뢰구간, 50.8–58.3 ng/mL), 여성 9.1 ng/mL (90% 신뢰구간, 5.8–12.5 ng/mL)에서 46.7 ng/mL (90% 신뢰구간, 41.5–51.0 ng/mL)였다. sST2 참고구간 상한을 초과한 대상자 9명(남성 5명, 여성 4명)의 C반응단백 농도는 증가되어 있지 않았다. 혈청 sST2 농도의 중앙값 및 2.5, 5, 10, 90, 95, 97.5퍼센타일 값은 Table 1에 나타내었다. sST2 35 ng/mL를 초과하는 대상자는 33.1%였으며, 남자 37명(41.1%), 여자 10명(19.2%)이었다.

Table 1 . Serum sST2 levels and the proportions of the study participants that exceed the clinical cutoff 35 ng/mL

Sex	No. of participants	Mean age±SD (yr)	sST2 (ng/mL)									No. of participants (%) >35 ng/mL
			2.5th	5th	10th	25th	50th	75th	90th	95th	97.5th
Males	90	74.4±6.9	15.5	19.0	19.9	25.1	32.9	39.7	46.5	58.6	62.0	37 (41.1)
Females	52	71.8±9.1	15.6	17.4	19.1	23.5	26.9	34.4	41.8	48.7	50.7	10 (19.2)

Abbreviations: sST2, soluble suppression of tumorigenicity 2; SD, standard deviation.

Figure 1. Distributions of soluble suppression of tumorigenicity 2 (sST2) levels and reference intervals measured via the Presage ST2 enzyme-linked immunosorbent assay kit in the males (A) and females (B) aged 60 years or older. *The 95% reference interval was calculated using Robust method.

이 연구에서 제시한 sST2 참고치 상한은 기존 연구 및 제조사에서 제시한 값보다 더 높았다(남자 54.7 ng/mL, 여성 46.7 ng/mL). 지금까지 보고된 97.5퍼센타일 상한치 값은 Park 등[10]이 제시한 남성 49.6 ng/mL, 여성 35.4 ng/mL, Dieplinger 등[11]이 제시한 남성 31.0 ng/mL, 여성 21.0 ng/mL, Lu 등[12]이 제시한 남성 49.3 ng/mL, 여성 33.5 ng/mL, Coglianese 등[18]이 경험적 방법을 이용하여 계산한 남성 43.3–47.6 ng/mL, 여성 30.7–45.1 ng/mL 등이다. 참고치에 차이를 보인 것은 참고집단의 차이(연령대 및 참고 집단 포함 기준 등) 때문인 것으로 생각된다. 기존 연구에서 참고집단의 평균연령 또는 연령 중앙값은 44.2세, 45.0세, 55세였다[10,12,18]. 이 연구에서 성별에 따른 혈청 sST2 농도 차이를 나타내었는데, 중앙값 및 참고치 상한 모두 남성이 더 높았다. 이는 기존 연구결과와 유사하였다. 성별에 따른 농도 차이의 원인은 아직 확실히 규명되지 않았으며, 제한적으로 성 호르몬의 영향을 받는 것으로 여겨진다[19].

제조사에서는 참고집단에서의 농도 분포를 기반으로 하여 90퍼센타일과 95퍼센타일 사이의 값인 35 ng/mL를 만성심부전 예후 판정을 위한 임상적 기준치로 제시하였다[6,13]. 급성심부전, 급성심근경색, 다양한 관상동맥질환 환자 등에서도 기준치가 제시되었으나 가장 적절한 수치에 대한 합의는 이루어지지 않았다[8,9]. 특히 급성심부전에서는 35 ng/mL의 기준치가 적절하지 않으며, 더 높아야 한다는 의견이 제시된 바 있다[9]. 이번 연구에서 35 ng/mL를 초과하는 대상자의 비율은 남자 41.1%, 여자 19.2%로 매우 흔하였고, sST2의 경우 참고구간과 기준치가 밀접히 관련되어 있으므로 고령자에서 결과 해석 시 주의가 필요하다고 생각된다.

연령이 증가함에 따라 심혈관계 질환을 포함한 다양한 질병의 유병률이 높아지며, 노화 과정 중의 생리학적 변동 중 하나로 신기능도 약간 감소할 수 있다[14,15,20,21]. 따라서 고령층에서는 일반 집단에서 참고치를 설정할 때와 동일한 기준을 사용하는 경우 연구대상자를 구하기가 쉽지 않다[22]. 이에 이 연구에서는 만성질환 과거력이 없으면서 심근 손상 관련 지표 hsTnI, 심부전 관련 지표인 BNP 또는 NT-proBNP, 신기능 지표인 eGFR 값을 이용하여 연구대상자를 선정하였다.

이 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 대상자 선정기준에 환자의 약물복용력을 포함하지 못하였으며, 대상자가 sST2가 증가할 수 있는 다양한 질환이나 무증상 심장질환을 가지고 있었을 가능성을 배제할 수는 없다. 추후 보다 엄격한 대상자 선정기준을 적용한 연구가 필요할 것이다. 둘째, 남성 및 여성 그룹 모두 대상자 수가 120명 미만이어서 일반적으로 권장되는 비모수적 퍼센타일 방법 대신 Robust 방법을 사용하였다.

본 연구에서는 60세 이상의 고령자에서 Presage ST2 검사의 남녀별 참고치를 제시하였으며, 기존 연구 대비 높은 상한치를 나타내었다. 심부전은 고령자에서 매우 흔한 질환이며 심혈관계 질병 사망의 중요한 원인 중 하나이므로 고령자에서 sST2의 적절한 활용을 위한 추가 연구가 필요하다고 생각된다.

이 논문은 2018년도 중앙보훈병원 연구개발비 지원을 받아 수행된 연구과제이다(VHSMC18020).